AL型心肌淀粉样变的诊疗进展

朱家良 李国华

[摘要] 心肌淀粉样变性的机制是不可溶性淀粉样蛋白在心肌组织的沉积，进而导致心肌电活动传导受损、心肌肥厚、心肌僵硬度增加、舒张功能下降等心功能紊乱的一种疾病。原发性淀粉样变性和伴发于浆细胞病的淀粉样变所沉积淀粉样物质均是免疫球蛋白轻链，故统称为AL型淀粉样变。心肌淀粉样变患者早期症状不明显，但是随着病情的发展，可出现以心肌舒张功能受限的症状，往往预示着疾病预后不佳。其中AL型心肌淀粉样变较其他类型更为多见，因此本文着重就AL型心肌淀粉样变的早期临床表现、分期及预后和治疗作一综述。

[关键词] AL型心肌淀粉样变；分期及预后；早期诊断；治疗

[中图分类號] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（c）-0050-05

Progress in diagnosis and treatment of AL-type myocardial amyloidosis

Zhu Jialiang1，2 Li Guohua2

1.Graduate School of Shandong First University， Shandong Provicne， Taian 271000， China； 2.the Second Department of Cardiology， Qianfoshan Hospital， Shandong Province， Ji′nan 250000， China

[Abstract] The mechanism of myocardial amyloidosis is the deposition of insoluble amyloid in myocardial tissue，a disease that causes cardiac dysfunction such as impaired myocardial electrical activity， cardiac hypertrophy， increased myocardial stiffness， and decreased diastolic function. Primary amyloidosis and amyloidosis associated with plasma cell disease are all immunoglobulin light chains， so they are collectively referred to as AL-type amyloidosis. Early symptoms of myocardial amyloidosis are not obvious， but as the disease progresses， symptoms of myocardial diastolic function may appear， which often indicates poor prognosis. Among them， AL-type myocardial amyloidosis is more common than other types， so this article focuses on the early clinical manifestations， staging and prognosis ，treatment of AL-type myocardial amyloidosis.

[Key words] AL type myocardial amyloidosis； Staging and prognosis； Early diagnosis； Treatment

AL型淀粉样变性是多种原因导致淀粉样物质在器官、组织、细胞间浸润，导致功能障碍的一种疾病。该疾病导致的临床表现是非特异性的，随着沉积的器官、组织不同而不同。如其在心脏内沉积，则称为心肌淀粉样变；也可沉积在肝脏、肾脏、舌头、血管等器官和组织中。当累及心脏时，早期症状及体征不典型，中位生存期短，预后较差，死亡率高。临床上部分心肌淀粉样变患者因心绞痛、胸闷、心悸等不典型症状入院，并且入院后通常行心电图、心脏超声、冠状动脉造影检查，在早期的时候，这些检查通常没有典型的阳性结果，导致很多医师漏诊、误诊。因此笔者意在通过本文章，使接诊医师注意识别心肌淀粉样变的早期不典型症状、体征，并结合心电图及心脏超声表现，及早进行鉴别，避免漏诊。

1 心肌淀粉样变性的分型、特点、临床表现

心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是指淀粉样物质在心脏内沉积、浸润，导致以难治性心力衰竭或限制型心肌病为主要表现的心肌疾病，好发于50～70岁的中年男性[1-2]。淀粉样物质是沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维，排列形式是反向平行的β-片层，刚果红染色后可在偏振光显微镜下见到苹果绿双折射的表现，在电镜观察下可以观察到直径7.5～10.0 nm的无分支皱褶结构排列。目前，认为淀粉样变蓄积的主要机制是基因突变或缺陷，导致氨基酸的排列顺序和蛋白质的构型发生改变，进而产生一种高度异常的纤维构型[3]。淀粉样变性往往可累及多器官，其中50%的患者会累及心脏，若存在明显的心肌肌钙蛋白或B型钠尿肽升高，此类患者预后差，中位生存期仅8个月[2-3]。

1.1 分型

基于形成原纤维沉积物的前体血浆蛋白的性质，可将淀粉样变性分为以下5种类型：原发性轻链型淀粉样变、遗传性淀粉样变、老年性系统性淀粉样变、继发性淀粉样变及孤立性心房性淀粉样变[4]。

1.1.1 原发性心肌淀粉样变性 最常见的类型，是由骨髓浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链作为淀粉样物质前体，沉积在组织或器官中。

1.1.2 老年性系统性心肌淀粉样变性 异常折叠并且没有突变，如甲状腺素运载蛋白是主要的淀粉样物质。可累及心脏并导致严重的心功能不全表现。

1.1.3 遗传性心肌淀粉样变性 是常染色体显性突变，最常见的突变基因是甲状腺素运载蛋白基因。

1.1.4 继发性心肌淀粉样变性 常继发于类风湿关节炎等慢性炎性疾病，所沉积的淀粉样物质主要是炎性反应蛋白（血清SAA）。

1.1.5 孤立性心房性淀粉样变性 心房钠尿肽的沉积可导致局限于心房的淀粉样变性。目前对于心房钠尿肽淀粉样物质的了解尚不多。

1.2 AL型心肌淀粉样变的特点

原发性淀粉样变性和伴发于浆细胞病的淀粉样变所沉积淀粉样物质均是免疫球蛋白轻链，故统称为AL型淀粉样变，其是最常见的类型。骨髓浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链作为淀粉样物质的前体，沉积在心房、心肌间质、传导系统等部位，微观上导致细胞代谢、钙离子转运、受体调节的异常以及细胞水肿，宏观上可引起心肌僵硬度增加，顺应性下降，造成以限制性心肌病或难治性心力衰竭为主要表现的心肌疾病。

1.3 AL型心肌淀粉样变的临床表现

1.3.1 心功能不全 以限制性心肌病最为常见，多表现为右心功能不全，如颈静脉怒张、多浆膜腔积液等。若左心室受累，可出现左心衰的临床表现，如双肺湿啰音等，并呈现进行性加重，常规利尿、强心治疗后效果不佳。

1.3.2 血压降低 该病患者血压降低的特点是收缩压降低、脉压减小。在疾病的晚期，可能会出现劳累性晕厥（最常见的原因是心输出量低且固定），预后差[5]。

1.3.3 心律失常 心脏传导系统常常受淀粉样蛋白浸润的影响，可发生心房颤动、高度房室传导阻滞、室性心动过速等，还可因心脏电-机械分离而出现心源性猝死。

1.3.4 心绞痛 冠脉动脉或心肌微血管受累时，导致心肌缺血而出现心绞痛，部分患者心外膜大血管通常无明显的狭窄，多与淀粉样物质浸润心肌壁内小血管有关。

1.3.5 其他系统、器官的异常临床表现 舌受累可表现为僵硬、肥大，出现巨舌症；关节受累可表现为关节疼痛、肿胀、坚硬而引起活动障碍；还可累及消化道、皮肤、骨骼、肾脏等。

2 AL型心肌淀粉样变性的影像学检查

2.1 心电图检查

主要表现为胸前导联R波递增不良、QRS低电压，可出现在一半以上的的原发性心肌淀粉样性患者中[6]，主要考虑为淀粉样物质浸润干扰心室壁内电传导所致。也可出现心房颤动等心律失常的心电图表现。非特异性ST-T改变、异常Q波等心电图伪心肌梗死表现，可能与淀粉样物质浸润微血管或心肌内小血管有关。原发性心肌淀粉样变性患者的心电图变化往往与高血压病或主动脉瓣狭窄导致的左心室肥厚引起的心電图变化不一致，这一点可提示考虑心肌淀粉样变。

2.2 心脏超声

心脏超声是临床诊断和评估心脏结构和功能的有效手段。AL型心肌淀粉样变性的患者，由于淀粉样物质沉积，典型的心脏超声表现为心肌内颗粒样强回声、左心室壁或室间隔增厚，还可出现左心室的射血时间缩短、右心室游离壁增厚、收缩功能正常或下降、舒张功能减退等，心瓣膜或乳头肌也可因淀粉样物质沉积而增厚或增粗。国外有学者利用二维斑点追踪技术，可进一步鉴别其他病因与心肌淀粉样变性导致的心肌肥厚，心肌淀粉样变超声表现主要为基底段至心尖段应变变化存在区域性异常，基底段的应变降低，心尖纵向应变保留模式有助于鉴别心肌淀粉样变和其他心肌肥厚的疾病[7]。

2.3 心脏核磁共振

心脏核磁共振检查因其良好的空间分辨率，对可疑CA的诊断有所帮助。多数心肌淀粉样变患者心脏磁共振表现为延迟钆增强（late gadolinium enhancement，LGE），LGE显像区域为淀粉样物质沉积区域，两者具有良好的相关性，在诊断心肌淀粉样变性方面具有良好的特异性。White等[8]使用改良的核磁共振延迟显像（注射钆剂后进行快速的T1显像）发现心肌的弥漫性强化可用于区分心肌淀粉样变性和其他心肌肥厚的疾病。

2.4 心肌核素扫描

在区分ATTR与轻链型心肌淀粉样变性方面，心肌核素扫描可提供帮助[9]。但是心脏成像和后期数据处理较为繁琐，用时长，因此临床常规使用往往存在一定的限制性。

3 分期及预后

AL型心肌淀粉样变性的分期与预后密切相关，因此通过血清学检查确定AL型心肌淀粉样变的分期至关重要。2004年和2012 年提出了基于氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白T/I（cTnT/I）和（或）血清游离轻链（FLC）的梅奥诊所临床分期系统，简称为梅奥2004分期系统[3]和梅奥2012分期系统[10]。

梅奥分期标准如下：梅奥2004分期标准为：Ⅰ期：NT-proBNP<332 ng/L且cTnI<0.1 μg/L；Ⅱ期：NT-proBNP≥332 ng/L或cTnI≥0.1 μg/L；Ⅲ期：NT-proBNP≥332 ng/L且cTnI≥0.1 μg/L[3]。梅奥2012分期标准为：按照患者具有以下危险因素的数量（0～3个）将其分为1～4期：NT-proBNP≥1800 ng/L、cTnI≥0.08 mg/L、FLC差值（dFLC，异常FLC值减去正常FLC值）≥180 mg/L[10]。

按照2012年梅奥分期系统，1～4期患者的中位总生存期（OS）时间分别为94.1、40.3、14.0和5.8个月（P < 0.01）[10]。2013年，欧洲多中心一项纳入了346例原发性心肌淀粉样变性患者的研究结果显示，NT-proBNP≥8500 ng/L是患者极差的预后因素[11]，我国的学者的研究结果也支持这一结论，NT-proBNP≥8500 ng/L患者的中位OS时间仅为3个月[12-13]。

心肌淀粉样变性预后较差，当临床症状出现时，则病情进展很迅速，中位生存期小于6个月，当患者出现右心衰竭的症状时，病情常进行性恶化，往往短期内死亡[14]。

4 诊断

心肌淀粉样变的预后差，生存期短，一些不典型的症状可提示临床医师对心肌淀粉样变性进行早期诊断，在AL淀粉样变性病中，眶周紫癜和巨舌症的存在具有较低的敏感性，但具有高度的特异性。巨舌症是典型淀粉样变的特征表现，其特征是舌头增大和僵硬，可能足以引起呼吸阻塞和睡眠呼吸暂停[15]。此类患者的心电图多表现为肢导QRS低电压与心脏超声观察到的心室肥厚不符，可以提示临床医师考虑心肌淀粉样变。

当患者出现水肿等右心功能不全症状表现时，或者出现双肺湿性啰音等左心功能不全的表现；心脏超声提示心室舒张受限、颗粒样强回声等；心电图表现为胸导R波递增不良、QRS低电压；心脏核磁共振有钆剂延迟强化，以及对其他受累器官或组织进行活检，结果提示淀粉样物质沉积时，均应考虑心肌淀粉样变的可能。虽然诊断的金标准是进行心内膜下活检，但是目前我国医疗大环境下，各级医院开展心内膜下活检较少。当心脏以外的组织或器官的病理活检结果提示淀粉样变性，加上典型的心电图、心脏影像学检查，即可诊断为心肌淀粉样变性，不需再行心内膜活检。确诊后应根据血清、尿液免疫组化检测和骨髓活检等进一步明确的沉积轻链的类型。使用核素扫描可对疑诊ATTR患者进一步明确诊断，而区分出SSA和遗传性淀粉样变性，可以使用DNA基因检测技术，明确基因是否存在突变以及突变的位点[9]。

5 治疗

心肌淀粉样变性患者的治疗和预后，取决于淀粉样变的类型、早期诊断、治疗的反应，AL型淀粉样变的治疗目标是抑制异常浆细胞产生游离轻链、改善器官功能，主要借鉴多发性骨髓瘤的治疗经验。治疗包括心力衰竭管理和减少淀粉样物质的形成及沉积。

5.1 心力衰竭的管理

心肌淀粉样变患者表现为限制性心肌病的病理生理学改变，需要保证一定的前负荷，因此在利尿剂的使用过程中，需要通过判断外周液体潴留的程度进行调整用量。β受体阻滞剂可通过降低心率增加前负荷，目前尚无证据表明β受体阻滞剂对心肌淀粉样变性患者有益[16]。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂由于低血压往往耐受较差。钙离子拮抗剂和地高辛可以选择性的在淀粉样物质中沉积，不推荐使用。淀粉样蛋白浸润也常影响心脏传导系统，右束支更容易受到淀粉样物质浸润，因此右束支传导阻滞更为常见[17-18]。猝死是晚期心肌淀粉样变患者的常见的临床表现，可能是心脏电机械分离而非室性心律失常引起的，因此植入型心律转复除颤器（ICD）的植入通常不能预防心源性猝死[19]。

5.2 减少淀粉样物质的形成

原发性轻链型淀粉样变性治疗目标是短时间内达到长期、充分的血液学缓解，降低不良反应发生率，减少治疗相关死亡事件。在原发性心肌淀粉樣变性中，患者的器官功能的改善往往要待浆细胞克隆受到抑制，体内淀粉样物质被分解后才起效。

5.2.1 马法兰为基础的化疗方案 在一项纳入22例心肌淀粉样变性患者（心功能Ⅳ级）的研究中，地塞米松联合马法兰治疗方案的血液学缓解率仅为36%，完全缓解的患者仅1例，中位生存期为5.3个月[20]。表明该方案起效慢，可能不适于晚期患者。

5.2.2 自体外周血造血干细胞移植（auto-ASCT） 近年来，在AL淀粉样变治疗中，auto-ASCT已被广泛应用。auto-ASCT在有效治疗的同时，也出现12%～13%的治疗相关死亡率（TRM），在心脏受累的患者中更为常见[21]。对于移植患者的选择，目前Mayo界定标准包括：生理年龄≤70岁；活动评分≤2分；cTnT<0.06 ng/mL；心功能分级（NYHA分级）Ⅰ/Ⅱ级；肌酐清除率>130 mL/min；明显累及的主要脏器不多于2个。2013年Gertz等[22]进行了更新，将移植限定在NT-ProBNP<5000 ng/mL的人群中，发现治疗相关死亡率可降至1%。

5.2.3 硼替佐米联合治疗 硼替佐米是一种硼酸二肽，为蛋白酶体抑制剂，可阻止参与细胞周期调控和细胞凋亡的许多蛋白质的降解，导致包括骨髓瘤细胞在内的多种肿瘤细胞的生长减缓和凋亡增加，早些年的一些临床研究已证实了硼替佐米在治疗原发性心肌淀粉样变中的有效性[23]。硼替佐米与环磷酰胺有协同作用，国内研究[24]显示硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松（BCD）方案在初治原发性心肌淀粉样变性患者中血液学缓解率可达90%。应用BCD方案，在初治或复发患者中被证实有80%～95%的血液学缓解率，在Mayo心脏评级Ⅲ级的患者中，2年的总体生存率甚至可以达到94%，BCD方案的有效性给初治及难治患者带来了希望[25]。

综上所述，AL心肌淀粉样变性进展快、预后差、死亡率高。心电图、心脏超声以及心脏核磁检查等辅助检查手段对其诊断提供了很大的帮助。因此结合患者不典型的症状、体征、辅助检查等可进行早期诊断、明确类型，均有助于制订正确的治疗方案，可以极大地改善患者的预后。

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