拉莫三嗪添加治疗对丙戊酸钠治疗无效癫痫患者疗效与安全性的Meta分析

智勇刚 张霞 张智慧 张永军

[摘要] 目的 系统评价拉莫三嗪添加治疗丙戊酸鈉治疗无效癫痫患者的疗效与安全性。 方法 以“丙戊酸”“癫痫”“拉莫三嗪”为主题词，检索 Pub Med、web of science 以及万方数据知识服务平台、维普网、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索年限均从建库至2018年1月。获得拉莫三嗪添加治疗对丙戊酸钠治疗无效癫痫患者的临床随机对照研究，对照组为拉莫三嗪替换治疗，对疗效、安全性、血药浓度进行评价，采用改良后的Jadad量表评价文献的质量，使用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果共纳入9篇文献，742例患者。 结果 显示，拉莫三嗪添加治疗的总有效率明显高于拉莫三嗪替换治疗，差异有统计学意义（P<0.05）；皮肤附件、神经系统的不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05）；消化系统不良反应的发生率低于对照组。 结论 拉莫三嗪添加治疗的临床疗效优于拉莫三嗪替换治疗，不良反应发生率相比拉莫三嗪替换治疗较低。但由于纳入文献的方法学质量较低，该结论有待于大样本，高质量的随机双盲实验进行进一步的验证。

[关键词] 拉莫三嗪；丙戊酸钠；癫痫；Meta分析

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）03（a）-0114-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of lamotrigine in the treatment of patients with epilepsy treated with sodium valproate. Methods "Valproic acid" "epilepsy" "Lamotriazine" as the key words， search Pub Med， web of science and Wanfang data knowledge service platform， Weipu， China Knowledge Network （CNKI）， China Biomedicine Literature Database （CBM） has a search period from the establishment of the database to January 2018. A randomized controlled trial of lamotrigine in the treatment of patients with epilepsy treated with sodium valproate was given. The control group was treated with lamotrigine replacement， and the efficacy， safety， and blood concentration were evaluated. The modified Jadad amount was used. The quality of the literature was evaluated and Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 9 articles were included in 742 patients. The results showed that the total effective rate of lamotrigine addition treatment was significantly higher than that of lamotrigine replacement therapy， the difference was statistically significant （P<0.05）； the incidence of adverse reactions of skin attachment and nervous system， the difference was not statistically significant（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the digestive system was lower than in the control group. Conclusion The clinical efficacy of lamotrigine addition therapy is better than that of lamotrigine replacement therapy. The incidence of adverse reactions is lower than that of lamotrigine replacement therapy. However， due to the low methodological quality of the included literature， this conclusion needs to be further verified by large-scale， high-quality random double-blind experiments.

[Key words] Lamotrigine； Sodium valproate； Epilepsy； Meta-analysis

癫痫是世界卫生组织 （WHO） 重点防治的精神疾病[1]。药物治疗是其主要的治疗手段，丙戊酸钠（Sodium valproate）是目前常用的一线抗癫痫药物，但仍有部分患者治疗无效。对丙戊酸钠单药治疗无效的患者，如何治疗，成为了临床研究热点问题。近几年中，涌现了一些拉莫三嗪添加（拉莫三嗪联合丙戊酸钠）与替换（拉莫三嗪单药）治疗丙戊酸钠治疗无效癫痫患者的临床研究，但这些文献的设计和实施存在一定的差异，研究的结果是否优于拉莫三嗪单药治疗，尚且没有定论。该研究通过定量的系统评价方法对拉莫三嗪添加与替换治疗丙戊酸钠治疗无效癫痫患者的疗效与安全性进行评价，为临床癫痫治疗的合理用药提供循证医学的证据。

1 资料与方法

1.1 文獻检索策略

计算机检索 Pub Med、web of science 以及万方数据知识服务平台、维普网、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM），内容为拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸钠治疗无效癫痫患者的临床研究，检索年限均从建库至2018年1月，检索主题词包括与主题词有关的同义词以及拓展词，“丙戊酸（valproate）”“癫痫（Epilepsy）”“拉莫三嗪（lamotrigine）”3个词组成，连接词用“and”连接，语种为中、英文两种。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 纳入的文献均为随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 癫痫及类型的诊断参照国际抗癫癎联盟（ILAE）制定的标准，脑电图和临床检查确诊为癫痫，并且对丙戊酸钠治疗无效的患者。年龄，性别，人种不限。观察病程≥3个月，用药依从性好，能够完成随访。

1.2.3 干预措施 试验组为拉莫三嗪添加治疗，对照组为拉莫三嗪替换治疗。

1.2.4 评价指标 总有效率（完全控制率+有效率）、总不良反应发生率以及各系统不良反应发生率。

1.2.5 排除标准 非随机对照实验的文献、缺乏判断指标和数据的文献、重复发表、非中英文公开发表的文献。

1.3 文献资料提取

由两名评价员按照纳入和排除标准独立筛选文献，阅读全文后进行资料提取，内容包括第一作者、发表时间、样本量、患者年龄、干预措施、疗程、观察指标等。

1.4 文献的质量评价

采用修正后的Jadad 量表评价纳入文献的方法学质量，包括随机序列的产生、分配方案的隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报道等。

1.5 统计方法

采用Rev Man5.3软件进Meta分析。使用χ2检验及I2进行各研究间的异质性检验。若P≥ 0.10，则异质性无统计学意义，采用固定效应模型。若P<0.10或I2 ≥ 50%，存在统计学异质性，采用随机效应模型。计量资料采用加权均数差值（WMD）作为疗效分析统计量，计数资料可以采用相对危险度（relative risk， RR）作为疗效分析统计量，均以 95% 置信区间（CI）表示，若其95%CI 的上下限均大于0 或均小于0，等价于P<0.05，即效应量有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到文献2 176篇文献，通过阅读全文，纳入及排除标准进行逐层筛选，最终决定纳入9篇文献[2-10]作为研究对象。

2.2纳入文献的基本特征及质量评价

纳入的文献中，全部为中文文献，总共有742例患者参与了研究，各研究中两组的基线情况基本一致，详细信息见表1。9篇文献中有2篇文献[2-3]恰当的描述了随机序列的产生，9篇文献中无失访患者，均未描述随机化的隐藏和盲法。

2.3 总有效率

在纳入的文献中有8篇文献[2-7，9-10]，报道了有效率。各研究的异质性差异无统计学意义（P=0.75，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，拉莫三嗪添加治疗的总有效率高于拉莫三嗪替换治疗，差异有统计学意义[RR=1.32，95%CI（1.21，1.45），P<0.000 01]，见图1。

2.4 不良反应发生率

在纳入的文献中有3篇[2，4，10]报道了拉莫三嗪添加治疗与替换治疗的皮肤附件的不良反应发生率的比较，各研究之间存在异质性（P=0.05，I2=67%）采用随机效应模型，森林图的结果显示（P=0.51>0.05），该效应量的差异无统计学意义[RR=0.65，95%CI（0.18，2.33）]见图2。所以不能认为试验组皮肤附件的不良反应发生率小于对照组。

7篇文献[2-6，8，10]报道了拉莫三嗪添加治疗与拉莫三嗪替换治疗的神经系统的不良反应发生率的比较，各文献之间不存在异质性（P=0.55，I2=0%），采用固定效应模型，森林图的结果显示，差异无统计学意义[RR=0.82，95%CI=（0.50，1.34），（P=0.42 >0.05），见图3。

4篇文献[2，4，8，10]报道了拉莫三嗪添加治疗与拉莫三嗪替换治疗的消化系统的不良反应发生率的比较，各文献之间不存在异质性（P=0.57，I2=0%），采用固定效应模型，Meta分析的结果显示，拉莫三嗪添加治疗的消化系统不良反应发生率明显低于拉莫三嗪替换治疗。差异有统计学意义[RR=0.48，95%CI（0.26，0.92），P=0.03），见图4。

3 讨论

随机对照试验作为循证医学研究中最有力的证据是得到公认的[11]，该研究通过纳入随机对照试验来系统评价拉莫三嗪添加治疗对丙戊酸钠治疗无效的癫痫患者的疗效与安全性。Meta分析的结果显示，拉莫三嗪添加治疗的总有效率显著高于拉莫三嗪替换治疗。分析原因，与以下几个因素有关：①丙戊酸钠与拉莫三嗪作用机制互补，两种机制产生协同作用提高疗效。②两药在药动学上存在明显的相互作用，丙戊酸钠为肝酶抑制剂，可延长拉莫三嗪的半衰期，提高血药浓度，进一步提高临床疗效[12]。③两药联用增加了抗癫痫谱。拉莫三嗪添加治疗的不良反应发生率相比于替换治疗并未增加，皮肤附件、神经系统不良反应也未增加，消化系统不良反应低于替换治疗。在入选的研究中有3篇文献中提到了皮疹的发生率，其中一篇文献，试验组的发生率高于对照组，可能的原因是在拉莫三嗪剂量逐渐增加的过快，导致不良反应增多。拉莫三嗪引起的皮肤不良反应被认为是特异性反应，有过敏史的人群是危险因素之一[13]。因此在服用拉莫三嗪的患者在给药前应询问患者的过敏史。

综上所述，拉莫三嗪添加治疗的临床疗效优于拉莫三嗪替换治疗，不良反应的发生率并没有增加，纳入的文献中没有提及有患者因为严重的不良反应退出试验，耐受性好，所以拉莫三嗪添加治疗是丙戊酸钠治疗无效癫痫患者一个很好的选择。本研究也存在以下不足，纳入的文献全为中文，文章质量不高，存在一定的发表偏倚。因此上述结论仍然需要大样本、高质量的随机对照实验验证。

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（收稿日期：2018-12-07）