尼莫地平联合丹参川芎嗪注射液治疗妊娠期高血压疗效及对LIF、Apelin表达影响

薛志雯 袁碧波 林 玲

1.天津市和平区妇产科医院（300041）；2.天津医科大学总医院

妊娠期高血压疾病（HDCP）主要发生在妊娠中晚期，是引起我国孕妇死亡的第二大疾病［1］。目前临床常用降压及解痉药治疗，控制子痫进而改善母婴结局。硫酸镁为治疗妊娠期高血压疾病的首选药物，对于中度及以上的HDCP，硫酸镁解痉效果好但对血压控制疗效不佳；尼莫地平可改善脑部缺氧及血液循环，增大使用量能够发挥降低血压作用［2］。但目前关于尼莫地平联合丹参川芎嗪注射液治疗HDCP的报道较少，本研究探讨在基础治疗方案上二者联用治疗HDCP的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年4月—2017年4月收治的HDCP患者。纳入标准：①均符合参考文献［3］诊断标准；②妊娠20周后首次出现高血压；③单胎妊娠；④自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①孕前合并糖尿病、高血压等疾病；②合并恶性肿瘤；③孕前伴有严重心脑血管、肝肾肺等器官组织疾病。使用随机数字表法将纳入对象分为观察组及对照组。

1.2 治疗方法

对照组：5%葡萄糖溶液100ml＋硫酸镁5g，静脉滴注30min；给予硫酸镁20g＋5%葡萄糖溶液1000ml静脉滴注，1.5g／h，监测孕妇血液 Mg2＋浓度，腱反射等避免 Mg2＋中毒；15%葡萄糖溶液250ml＋盐酸拉贝洛尔（江苏迪赛诺制药有限公司）50mg静脉滴注，1次／d；静脉滴注尼莫地平注射液（宁波天衡制药有限公司），12mg／次，1次／d，滴注前与500ml 0.9%NaCl溶液混合，滴速（0.5～1.0）mg／h。观察组在此基础上予以丹参川芎嗪注射液（贵州拜特制药有限公司，5ml／支）10ml＋250ml生理盐水静脉滴注，1次／d。定期查血压。两组连续用药14d。

1.3 检测方法

治疗前1d及完成治疗后第1d，清晨抽取研究对象外周静脉血液4ml，采用酶联免疫法测定LIF、Apelin水平（上海基免实业有限公司生产试剂盒）。

1.4 疗效判定及观察指标

参考文献［4］并根据患者临床症状缓解程度将治疗效果分为：①治愈，治疗后血压范围正常，临床症状完全消失；②有效，治疗后血压范围正常，临床症状明显改善或消失；③显效，治疗后血压范围基本正常，临床症状得到控制；④无效，治疗后血压范围持续异常，临床症状无缓解或加重。总有效率＝（治愈例数＋有效例数＋显效例数）／总例数×100.0%。观察指标：①治疗效果；②治疗前后的收缩压、舒张压、平均动脉压、心率及24h尿蛋白水平，LIF及Apelin水平变化；③用药期间不良反应发生情况；④母婴结局。

1.5 统计学方法

资料采用SPSS21.0软件进行数据分析，计量资料以珔x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；治疗前后组内比较采用重复测量方差分析检验；计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料

共纳入研究120例，观察组60例，对照组60例。两组基线资料比较无差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

表2 两组治疗效果比较［例（%）］

2.3 两组治疗前后临床检查比较

治疗前两组血压、平均动脉压、心率及24h尿蛋白水平无差异（P＞0.05）；治疗后两组血压、心率及24h尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血清学指标比较

血清LIF及Apelin水平治疗前两组比较无差异（P＞0.05）；治疗后两组血清LIF水平高于治疗前，Apelin水平低于治疗前，且观察组与对照组存在差异（P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后临床指标比较（珚x±s）

2.5 两组治疗后不良反应发生比较

两组治疗后一过性低血压、恶心呕吐、皮疹、胃肠出血、肝肾功能损害等不良反应发生率比较未见差异（P＞0.05），见表5。

表4 两组治疗前后血清学指标比较（珚x±s）

表5 两组不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

随着对HDCP研究深入，较多研究认为其发生与血管内皮细胞损伤、肾素－血管紧张素系统、细胞间信号传导异常及免疫功能降低和遗传等因素有关［5］。硫酸镁是目前中重度HDCP患者的首选治疗药物［6］。由于妊娠期女性特殊生理特点，硫酸镁对血压控制效果不足。临床中降压药物较多，但考虑到对胎儿的影响，目前仍需安全有效的治疗药物。尼莫地平是临床公认的脑保护剂，具有较高的血脑屏障透过率，实现扩张脑部血管和促进脑组织血流循环，主要用于治疗缺血性脑血管疾病。研究表明其增加到一定使用剂量时，能够显著增加冠脉血流量，降低血压［7］。拉贝洛尔是肾上腺受体阻滞剂，可降低外周血管阻力，扩张血容量，同时降低心率及心肌耗氧量，缓解冠脉痉挛，避免子痫及心衰，减少胎儿宫内窘迫的发生［8］。

相关研究表明，母胎界面产生的多种细胞因子在妊娠过程中具有重要调节作用，其中LIF是较为重要的因子之一，其调控异常会导致异位妊娠、习惯性流产及HDCP等病理妊娠过程［9］。当LIF水平降低时，胎盘缺血缺氧，反馈性刺激机体相关细胞因子，引发血管痉挛及内皮损伤进而发生蛋白尿及高血压等。Apelin是目前新发现的活性多肽之一，其与血管内皮细胞受体结合后能发挥诱导NO的产生及释放过程，而后者能有效降低血压。此外有研究指出［10－11］，HDCP会导致血管内皮细胞受损，使得Apelin直接与血管平滑肌APJ受体结合，发挥升压效应。

以往HDCP的治疗主要是解痉、降压、减少蛋白尿、减轻水肿及改善自觉症状，但往往疗效欠佳。近年来，中医药治疗妊娠期高血压取得一定进展，其中丹参川芎嗪注射液具有通脉养心、活血化瘀功效，对改善血流动力学、降低血压效果显著［12］。丹参川芎嗪注射液为复方制剂，其主要成分盐酸川芎嗪及丹参素均具有扩张血管、清除自由基、改善内环境、保护内皮细胞完整性等作用，可活血化淤、抗血小板凝聚、扩张小动脉、加速红细胞的流速，改善微循环、抗氧化、拮抗钙离子、镇静和抑菌及抗纤维化等，故可保护内皮细胞完整。此外丹参还能抑制脂质过氧化，减轻内皮细胞损伤，川芎嗪还能增加胎盘血流，拮抗钙离子，抑制血栓烷A样物质活性，抑制血小板聚集［13］。尼莫地平可扩张脑血管、增加脑部血流量、缓解脑血管痉挛，大剂量应用时可增加冠状动脉血流量、降低血压，且降压作用平稳，安全性较高［14］。本研究观察组效果优于对照组，收缩压、舒张压及平均动脉压均低于对照组，孕妇心率及24h尿蛋白水平均低于对照组，血清LIF水平高于对照组，Apelin水平低于对照组。说明在硫酸镁＋拉贝洛尔治疗的基础上联合尼莫地平与丹参川芎嗪注射液起到有效的协同治疗作用。其机制可能与调节孕妇LIF及Apelin的表达有关。关于二者用药的安全性目前报道较少，本研究观察组不良反应发生未见增加，说明联合药物应用安全可靠。

综上所述，尼莫地平联合丹参川芎嗪注射液治疗妊娠期高血压疾病可有效控制血压、减少24h尿蛋白、调节LIF、Apelin水平，安全性较好。但由于本资料样本量过少，有关结论还有待大样本多中心研究进行证实。