丁苯酞联合阿替普酶治疗缺血性卒中临床疗效的观察性研究

侯园园，梁志刚，孙旭文，杨绍婉，李冰，胡银宝

急性缺血性卒中超急性期首选阿替普酶静脉溶栓治疗，但部分患者溶栓后出现病情加重或出现新发的神经功能缺损，可能与缺血再灌注损伤或动脉再闭塞相关[1-2]。丁苯酞有改善微循环，减轻氧化应激损伤等多种保护脑细胞的作用[3]。本研究的目的是分析丁苯酞联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中的安全性和有效性。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2014年6月-2016年6月在青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科收治的阿替普酶溶栓的缺血性卒中患者的临床数据。入组标准：①缺血性卒中，发病4.5 h内；②入院时存在神经功能缺损，1分≤NIHSS评分＜22分；③既往无卒中后遗症，此次发病前无神经功能缺损症状；④符合静脉溶栓指征，患者及家属签署溶栓知情同意书后行阿替普酶静脉溶栓治疗；⑤年龄≥18岁；⑥住院资料完整，包括一般资料、药物治疗记录、入院、溶栓后14 d的NIHSS评分、溶栓后即刻及14 d影像学复查资料（CT或MRI）、溶栓后90 d随访资料（mRS评分和全因死亡）。

排除标准：①静脉溶栓禁忌证；②严重心肾功能不全或其他器官功能衰竭者；③对阿替普酶、丁苯酞过敏的患者。

1.2 分组方法和病因分型 联合治疗组为阿替普酶静脉溶栓+丁苯酞氯化钠注射液治疗14 d；阿替普酶组为阿替普酶静脉溶栓患者，未联合丁苯酞治疗。比较两组患者临床资料的差异。

根据临床和神经影像学的检查结果，由2名有经验的神经内科医师进行急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型：大动脉粥样硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、小血管闭塞型（small-artery occlusion，SAO）、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）、其他原因型[其他明确病因型（stroke of other determind cause，OC）和不明原因型（stroke of undermined cause，UND）。

1.3 治疗方法 阿替普酶静脉溶栓剂量为0.9 mg/kg，最大为90 mg，将总剂量的10%缓慢静脉推注1 min，剩余90%静脉微量泵匀速泵入，持续1 h。联合治疗组患者入院后开通双静脉通道静脉溶栓同时静滴丁苯酞氯化钠注射液100 mL，给予丁苯酞氯化钠注射液100 mL，bid静脉滴注，持续14 d。两组基础治疗相同，均在溶栓后24 h行颅脑CT或MRI检查，排除出血转化后，给予规范的抗血小板聚集、他汀类药物和抗凝等基础治疗。

1.4 资料收集及评价标准 基线资料：收集入组患者年龄、性别、入院时血压、溶栓前NIHSS评分、发病至溶栓时间等基线资料；吸烟、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动等既往病史；溶栓前症状加重：患者发病后至溶栓前原有症状加重或新症状出现。

有效性指标：溶栓后即刻和14 d的NIHSS评分。90 d mRS≤2分为预后良好，mRS＞2分为预后不良。

安全性指标：溶栓14 d出血转化（梗死区域继发性出血）及症状性出血（出血转化导致NIHSS评分升高≥4分）[4-5]；90 d全因死亡。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用()表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料采用中位数和四分位数表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。对溶栓后预后的危险因素进行多因素Logistic回归分析，以预后良好为因变量，发病时间＞3 h、年龄＞60岁、入院时收缩压＞160 mm Hg、心房颤动、溶栓前NHISS评分＞10分、丁苯酞等作为自变量。计算OR值及95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 205例入组患者中，阿替普酶组93例，联合治疗组112例。两组患者的年龄、性别、入院时血压、溶栓前NIHSS评分、发病至溶栓时间、血管危险因素、既往卒中史、溶栓前症状加重及TOAST分型等差异均无统计学意义（表1）。

2.2 联合治疗有效性分析 两组溶栓后即刻NHISS评分差异无统计学意义。溶栓后14 d联合治疗组NIHSS评分低于阿替普酶组，差异有统计学意义。联合治疗组90 d预后良好率高于阿替普酶组，差异有统计学意义（表2）。

205例入组患者中，LAA患者85例，其中单独阿替普酶治疗38例，联合治疗47例；SAO患者75例，单独阿替普酶治疗33例，联合治疗42例；CE患者32例，单独阿替普酶治疗13例，联合治疗19例；其他亚型患者13例（因例数过少，不能进行有效的比较）。

按照不同类型进行分层分析，结果显示在LAA型缺血性卒中患者中，联合治疗14d的NHISS评分低于单独阿替普酶治疗[（5.81±0.84）分vs（9.18±1.25）分，P=0.023]；90 d预后良好率高于单独阿替普酶治疗患者[30（63.8%）vs16（42.1%），P=0.045]。其余类型不同治疗之间的神经功能恢复和90 d预后无显著差异。

2.3 安全性评价 阿替普酶组与联合治疗组14 d出血转化和症状性出血比例，90 d全因死亡率差异均无统计学意义（表3）。

2.4 影响脑缺血性卒中患者预后的单因素分析本研究中90 d预后良好患者133例，预后不良患者72例。单因素分析显示性别、吸烟、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、既往卒中病史、溶栓前症状加重、溶栓后出血转化与90 d预后无关。缺血性卒中静脉溶栓患者发病时间＞3 h、年龄＞60岁、入院时收缩压＞160 mm Hg、心房颤动、溶栓前NHISS评分＞10分、使用丁苯酞与患者90 d预后有关（表4）。

表1 两组基线资料比较

表2 两组患者溶栓治疗患者临床预后

表3 两组患者溶栓治疗后出血率及90 d死亡率比较

表4 缺血性卒中患者90 d预后影响因素的单因素分析

表5 缺血性卒中患者90d预后影响因素的多因素分析

2.5 影响缺血性卒中溶栓患者预后的多因素分析 将单因素分析中与90 d预后相关的因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示：年龄＞60岁、入院时收缩压＞160 mm Hg、溶栓前NHISS评分＞10分是90 d预后良好的独立危险因素；使用丁苯酞注射液是预后良好的保护因素（表5）。

3 讨论

缺血性卒中急性期及时挽救缺血半暗带极其重要，溶栓时间窗内给予静脉溶栓可实现血管再通，恢复缺血脑组织血流，挽救缺血半暗带脑细胞，使梗死面积减小[6-7]。但溶栓治疗后有部分患者出现脑血管再闭塞或脑组织缺血再灌注损伤[1-2]。丁苯酞具有血管保护和神经保护作用，目前国内有文献报道小样本的缺血性卒中溶栓患者急性期应用丁苯酞安全性好，有一定疗效，但是没有确切描述丁苯酞和阿替普酶联合使用的时间[8-9]。

本研究回顾性分析急性缺血性卒中行静脉溶栓患者，分为使用丁苯酞注射液的联合治疗组及未使用丁苯酞注射液的单纯阿替普酶组。治疗后14 d联合治疗组神经功能改善优于阿替普酶组。溶栓后90 d，联合治疗组预后良好率高于阿替普酶组。以上结果提示丁苯酞联合阿替普酶治疗超急性期缺血性卒中患者的近期临床预后较单纯阿替普酶治疗更优。其有效机制可能为静脉溶栓后脑组织发生缺血再灌注，丁苯酞通过保护线粒体，抑制细胞凋亡，减轻内质网应激，抑制炎症因子，改善微循环及侧支循环，保护血脑屏障等多靶点作用机制保护脑神经细胞[10-20]。

TOAST分型主要沿用哈佛卒中登记分型和美国国家神经疾病与卒中研究所卒中数据库的分型标准[21-22]。本研究中根据TOAST分型将患者分为大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性栓塞型和其他原因（包括其他明确病因型和不明原因型）4个亚组。除其他原因亚组患者例数较少，不能进行有效比较外，将其余3组患者治疗14 d及90 d后临床疗效进行同组间比较，结果显示，大动脉粥样硬化型联合治疗患者的神经功能改善及预后良好率高于单纯阿替普酶治疗者，差异有统计学意义，其余2种亚型的不同治疗对预后和神经功能改善无显著差异。结果提示缺血性卒中给予丁苯酞注射液联合静脉溶栓的患者可能具有更好的临床预后，特别是在大动脉粥样硬化型缺血性卒中患者中。

静脉溶栓能使闭塞血管迅速再通，根据临床统计资料显示，急性缺血性卒中实施溶栓治疗过程中有3%～6%的患者可出现出血转化[23-24]。在临床试验和前瞻性卒中登记研究中，应用标准剂量阿替普酶溶栓治疗后，症状性出血的发生率为1.7%～8.8%[25]。本研究中，溶栓后14 d联合治疗组和阿替普酶组症状性出血及出血的发生率均低于上述其他研究，可能与研究中纳入轻型卒中患者较多有关，这也是结果中患者预后良好率较高的原因之一。丁苯酞注射液对溶栓后缺血再灌注损伤具有保护作用，本研究显示两组溶栓后出血转化的发生率差异无统计学意义，说明阿替普酶联合丁苯酞注射液治疗缺血性卒中患者有良好的安全性。

缺血性卒中患者预后受多种因素影响，多因素相关分析发现，除了丁苯酞为溶栓的缺血性卒中患者预后的保护因素外，年龄＞60岁、入院时收缩压＞160 mm Hg、溶栓前NHISS＞10分是预后的独立危险因素，提示有上述因素的患者预后较差。

本研究的局限性为回顾性、单中心、样本量不大，病例的选择及电话采集90 d近期预后情况可能存在偏倚，未收集到3个月以后的远期预后资料，因此课题组正在进行前瞻性研究，以进一步验证丁苯酞联合阿替普酶治疗缺血卒中的有效性和安全性。

【点睛】本文回顾性的在病例对照组中探讨了丁苯酞在急性缺血性患者溶栓是联合应用的安全性和有效性，结果发现丁苯酞可以进一步改善溶栓患者的神经功能，并改善溶栓后90 d预后。