血尿酸水平与急性缺血性卒中病情严重程度和预后的关系研究

汪云云，谢小华，任力杰，杨梅，潘璐，鄢凤仙，张剑，邓丽萍，熊小云

缺血性卒中具有较高的致残率和死亡率，给社会和家庭带来了巨大的经济负担[1-2]。高UA血症长期以来被认为是痛风性关节炎的病因，但作为嘌呤代谢的终产物，UA的抗氧化特性对心脑血管疾病有一定的保护作用[3-5]。目前，UA在缺血性卒中发病、发展和预后中的作用仍存在争议，有研究显示高UA水平是卒中预后的不良因素，也有研究显示UA水平与卒中患者发病率存在非线性关系，极低的UA水平也是导致卒中的另一个风险因素[4-6]。但越来越多的研究显示，UA通过抗氧化和清除自由基，具有一定的神经保护的作用，较高的UA水平可改善急性缺血性卒中患者的生存率及致残率[7-9]。本研究通过探讨急性缺血性卒中患者血UA水平和病情严重程度及预后的关系，为卒中防治策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性连续收集深圳市第二人民医院神经内科2014年1月-2017年12月收治的急性缺血性卒中患者为研究对象。纳入标准：①年龄＞18岁患者；②符合1996年全国第4次脑血管疾病学术会议上修订的缺血性卒中的诊断标准，经头颅CT和（或）MRI检查确诊；③发病24 h内入院的患者且入院24 h内进行了UA水平检测；④住院资料完整。排除标准：①合并脑出血患者；②合并其他严重疾病，如心功能Ⅱ级或Ⅱ级以上等；③大面积卒中患者；④TIA患者；⑤接受静脉rt-PA或血管内介入取栓治疗的患者；⑥既往有糖尿病史患者；⑦有明确精神病史者。

1.2 研究工具 采用文献综述和专家咨询法，自行设计调查表，包括：①一般资料：性别、年龄；②入院生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压等；③入院时NIHSS基线评分、急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型；④既往史：饮酒史、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高血脂史、心房颤动史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、卒中史、TIA史；⑤实验室指标：空腹血糖、TG、TC、HbA1c、LDL-C、HDL-C、FIB、D-二聚体、CRP、WBC、UA、BUN、Cr、Hcy等。

1.3 研究方法和分组 患者入院后24 h内进行空腹UA及其他血液生化项目检查，采用干燥试管在清晨抽取外周血，监测仪器为日立7600-20型全自动生化分析仪，使用配套试剂和质控品。

根据基线UA水平将其进行三分位数分组：低分位数组（3.85～298.80）μmol/L、中分位数组（299.80～398.00）μmol/L和高分位数组（402.30～702.10）μmol/L。

病情判定：①病情严重程度：患者入院后的神经功能缺损评定采用NIHSS评分；②早期临床预后评价：发病后7 d内NIHSS评分增加≥2分提示早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）[10-11]。

研究小组成员经培训后收集资料，包括患者入院首次实验室检查、影像学结果、病程记录、NIHSS评分记录、抢救记录、出院小结等，数据采用Epidata 3.1软件双人核对录入，发现不一致数据，再次对原始资料进行查阅后录入，建立数据库并统计分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计量资料呈正态分布，以（）表示，方差齐时采用Student Newman Keuls方差分析；不符合正态分布资料则用中位数和四分位数间距表示，偏态分布或者方差不齐时，采用Kruskal Wallis秩和检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验。本文通过调整混杂因素，构建多个回归方程。模型1未调整混杂因素，模型2调整了性别、年龄、体温、脉搏、收缩压、舒张压、呼吸、入院血糖，模型3在模型2的基础上调整了饮酒史、抽烟史、高血压史、高血脂病史、心房颤动史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、卒中史、TIA病史、高密度脂蛋白，计算β、OR和95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例筛选结果 研究期间共有1893例急性缺血性卒中患者，按照纳入排除标准对病例进行逐一筛选，排除1375例24 h后入院患者、19例合并脑出血患者、79例溶栓患者、17例TIA患者、1例精神失常患者、105例既往有糖尿病史患者、70例未在入院24 h内进行尿酸水平检测患者，最终纳入227例患者。

2.2 研究对象一般临床资料 227例入组患者中，男性161例（70.93%），女性66例（29.07%）；年龄19～91岁，平均（64.65±14.03）岁；UA低分位数组75例、中分位数组72例、高分位数组80例。3组间住院天数、性别、入院NIHSS、TC、HDL-C、UA、BUN、Cr及END等方面整体差异有统计学意义（表1）。

2.3 尿酸与病情严重程度及预后关系的多因素分析 调整不同的混杂因素后，在3个模型中，随着UA水平升高，患者病情严重程度越低、临床预后越好。在最终的模型3中，相比低分位数组，UA高分位数组患者入院NIHSS评分下降2.16分（β=-2.16，95%CI-3.53～-0.78，P=0.002），发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的风险下降60%（OR0.40，95%CI0.16～0.97，P=0.042）。趋势性检验有统计学意义（P＜0.05）（表2～表3）。

表1 研究对象一般临床资料

表2 UA与病情严重程度关系的多因素分析

表3 UA与END的多因素分析

2.4 UA与病情严重程度及预后关系的分层分析进一步分层分析发现，在男性、既往无卒中史患者中，随着UA水平的升高，入院NIHSS评分降低，END减少，差异具有统计学意义（表4）。

3 讨论

有研究显示，高UA血症是负反馈机制的一种反应，黄嘌呤氧化酶和UA水平的变化与大脑组织的缺血性损伤的严重程度呈正相关，随着脑缺血性损伤程度的加重，黄嘌呤氧化酶的表达增加，导致局部脑组织中的UA水平显著升高，而这时的尿酸作为抗氧化剂和抗炎因子，具有减轻病情严重程度的作用[12]。既往有研究显示，高UA为急性卒中的保护因素[7，13]。在本研究中，单因素和多因素分析均显示高UA水平患者的入院NIHSS评分更低，与上述研究结果一致。另外，在一般临床资料比较中还发现，高分位数组住院天数低于低分位数组，可能与高UA水平组入院NIHSS评分低，END发生少有关。

缺血性卒中后的再灌注会产生氧化应激反应和进一步的脑损伤，由于血脑屏障的保护作用，与其他脏器相比，大脑中的抗氧化物质较少，极易受到氧化应激反应的影响，UA作为抗氧化剂，在缺血性卒中急性期具有抗氧化保护神经的作用[14]。另外，UA还可通过稳定内神经元细胞、减少细胞外超氧化物的降解等途径降低氧化应激水平，保护血管内皮功能，起到保护神经的作用[15]。Zhongchao Wang等[16]最近一篇Meta分析纳入了10项研究，共8131例患者，结果显示高UA水平与缺血性卒中患者的临床预后改善有关（HR0.77，95%CI0.68～0.88，P=0.0001）。高UA血症通常伴随着高血压、心脏病、高血脂等疾病，缺血性卒中患者的预后同时受入院血糖、糖尿病等各种血管危险因素的影响[8，17-18]。所以本研究在模型2的基础之上，模型3增加调整了既往病史、HDL-C等相关混杂因素，结果显示相比低分位数组，UA高分位数组发生END的风险降低了60%，与Zhongchao Wang的研究结果相符。

UA水平与病情严重程度及预后的关系存在人群差异性，有研究显示高UA是男性患者疾病预后的重要保护因素，但增加女性患者的冠状动脉粥样硬化风险，其原因可能与女性患者动脉粥样硬化混合斑块形成风险增加，增加不良心血管疾病的发病率有关[7]。本研究也显示在男性群体中，随着UA水平的升高，入院NIHSS评分降低，END减少，但在女性群体中未显示此趋势。有研究显示在有卒中病史患者中，高UA水平与不良的临床结局有关[19]。本研究分层分析显示在既往无卒中史患者中，随着UA水平的升高，入院NIHSS评分降低，END减少，提示UA的保护作用可能只在既往无卒中病史患者中存在。

目前UA与缺血性卒中关系的研究结果和结论不一致，有的研究显示，对UA进行早期干预，可能改善缺血性卒中患者的临床结局[15，19]。但也有研究显示UA增加卒中发病率，且高UA血症可能导致阿司匹林抵抗，刺激促炎症因子合成，导致血管内皮损伤，使卒中风险及复发率增加[3]。因此，目前仍需更大规模更多中心参与的血UV水平与缺血性卒中关系的调查。

本研究为回顾性分析，存在临床指标收集不全、样本量较少、研究人群选择局限于单中心等不足，其研究结果仍需多中心大样本前瞻性研究进一步论证。

表4 UA与病情严重程度及预后的分层分析