弹性纤维假黄瘤一例

宋娜娜 张 韡 李筱芳 刘维达

临床资料患者，女，9岁。腹部、颈部、腋下淡黄色丘疹2年。患者2年前无明显诱因出现腹部淡黄色斑丘疹，无瘙痒、疼痛不适症状，未予治疗，后颈部、腋下出现类似皮疹，逐渐增多，遂于2018年4月来我科就诊。患者足月顺产，平素体健，否认心血管及胃肠道疾病病史，否认家族中有类似病史,心肺腹查体未见阳性体征。皮肤科检查：颈部正中及两侧、双侧腋下及腹部正中可见淡黄色丘疹，米粒至黄豆大，边界不清，呈线状或网状排列，沿皮纹分布，部分融合成斑块，外观似皱绸样改变(图1)。触之表面光滑，质地中等，无压痛。皮肤未见明显松弛。口唇、颊黏膜未见明显异常。外院眼科检查：左侧视力1.0，右侧视力0.9,结膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶状体、眼底、眼压均未见异常。外院眼科及心脏彩超检查未见明显异常。实验室检查及辅助检查：血尿常规、大便常规+隐血试验、生化全套、心电图均未见明显异常。颈部皮肤组织病理示：表皮大致正常，真皮中部弹性纤维断裂、卷曲、肿胀、呈小集簇状，可见轻度噬碱性碎片状或颗粒状物，弹性纤维染色(+)(图2)。诊断：弹性纤维假黄瘤。

图1颈部(1a)、腋窝(1b)、腹部正中(1c)可见米粒至黄豆大淡黄色丘疹，呈线状或网状排列，沿皮纹分布，部分融合成斑块，外观似皱绸样改变图22a：真皮中部有断裂、卷曲、肿胀、呈小集簇状轻度蓝染的噬碱性碎片状或颗粒状物(HE,×40)；2b:真皮中层明确增粗、卷曲的弹性纤维(弹性纤维染色，×40)

讨论弹性纤维假黄瘤(Pseudoxanthoma Elasticum, PXE)是以弹性纤维进行性钙化和变性为特征，并主要侵犯人体皮肤、眼、心血管等多个器官和系统的少见遗传性疾病。PXE多数为散发病例，少数有遗传倾向，遗传方式分为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，以隐性遗传更为常见[1]。目前认为该病是由位于常染色体16p13.1区域内编码ATP结合盒基因C家族的ABCC6基因突变所致，大约35%的突变等位基因包含提前终止密码子(PTC)[2]。近年来代谢组学分析显示，基因ABCC6编码一种主要在肝细胞中表达的外排转运蛋白，肝细胞分泌出大量的核苷三磷酸，主要为三磷酸腺苷(ATP)，在外核肽酶(ENPP1)的作用下ATP迅速转化为无机焦磷酸(PPi)，后者是异位矿化的有效抑制剂，PXE患者体内PPi水平降低，导致皮肤、眼及心血管等器官的异位矿化[3]。也有人认为PXE患者细胞中组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)的表达和活性增加，使PPi分解为Pi，PPi/Pi比值降低导致钙化紊乱[4]。

PXE皮肤受累通常早于其他系统改变，皮损长期存在而不消退，一般发生于儿童和青年期，多首发于颈部，并逐渐向其他皮肤褶皱部位扩展，如腋窝、腹股沟、肘窝、腘窝、脐周，很少发生于面部。主要表现为患处皮纹增粗，呈淡黄色，或沿皮纹分布的菱形斑块，皮肤外观可呈绉绸样、皮革样或鹅卵石样，少数可见1～2 mm大的角化性丘疹，可排列成线状或网状。后期由于真皮弹性纤维变性，多呈柔软而松弛皱褶状态，在老年人尤其明显，可伴穿孔性损害，侵犯口腔、阴道或直肠黏膜时可表现为黄色浸润斑片。Navasiolava等对2008-2015年间125例确诊为PXE患者的临床数据进行了回顾性分析，发现受累皮肤部位的数量与严重的心血管事件和或眼科并发症之间具有一定相关性[5]。因此临床上我们应密切关注PXE患者的早期皮肤症状，及时发现并治疗并发症。

眼特征性改变为眼底视盘四周出现放射状血管样纹，其发病机理是构成脉络膜的Bruch膜弹力纤维层断裂，呈现以视乳头为中心向周围进展的条纹状损害，状似血管走形，晚期可因黄斑部出血导致视力下降。眼病变常两侧对称，多见于20～40岁。当眼损害和皮损同时出现时，称为Gronblad-Strandberg综合征。Orssaud等建议40岁以下患者每两年行一次眼底检查，而40岁以上患者每年行两次眼底检查[6]。

心血管病变主要侵犯中等口径的动脉，心脏和瓣膜也可累及，临床上可引起脉搏减弱、甚至缺如，出现下肢间歇性跛行，动脉退化在30岁就可出现，患者多死于脑出血、冠脉阻塞和或内脏出血。Pomozi等用全身低剂量CT扫描来评估104例PXE病人各部位动脉钙化的发生率及严重程度,结果发现颅内颈内动脉、下肢动脉、上肢动脉钙化更严重[7]。

胃肠道症状以消化道出血最为严重。据报道，约14%的患者可在不同时期内发生消化道出血，发生出血的年龄较早，平均26岁[8]。

该病具有特征的组织病理学：真皮中部弹性纤维变性、破裂、数目众多而密集，可有钙质沉积，弹性纤维呈淡的嗜碱性。本病应与弹性假黄瘤样真皮乳头层弹性组织溶解症、播散性弹性纤维瘤、皮肤松弛症等相鉴别。有相关文献描述PXE患者皮肤镜下特征表现为大量不规则的黄色区域与线状血管交替存在，黄色区域的表现可能是弹力纤维溶解或钙沉积所致，显而易见的浅表血管可能与真皮深层弹力纤维溶解引起的血管重排相关，但仍需大样本的研究进一步证实[9]。

弹性纤维性假黄瘤目前尚无有效的统一治疗方法，预后主要取决于内脏受累程度。最近有研究表明，作为PXE模型的ABCC6基因敲除小鼠摄入PPi后可能会阻止异位矿化。但由于PPi不稳定，半衰期短，研究人员用稳定的、非水解焦磷酸盐类似物双磷酸盐治疗ABCC6或ENPP1突变的小鼠，大量实验数据结果显示双磷酸盐(尤其是一代的依替膦酸钠)可有效阻止异位矿化，未来有希望用于PXE的治疗[2]。4-苯基丁酸(4-PBA)是一种短链脂肪酸，可作为化学伴侣，纠正蛋白质错误折叠后的转运缺陷，目前已有体内试验表明4-苯基丁酸在ABCC6敲除小鼠中减弱了营养不良的心脏矿化表型。其他PXE治疗方面的研究包括组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)抑制剂、提前终止密码子(PTC)通读分子等也在进一步开展[2,4]。

本例患者发病年龄较早，以皮损为首发症状，无家族史，目前尚未发现眼、心血管及胃肠道并发症，属于一种隐性遗传方式，未予治疗，嘱定期复查，相关科室随诊。