PCOS患者胰岛素抵抗与肥胖对IVF结局的影响

丁风娟，万彦伶，郝翠芳

(1.滨州医学院，烟台 264033；2.青岛大学医学部，青岛 266071；3.青岛大学附属烟台毓璜顶医院生殖医学中心，烟台 264000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是世界范围内影响育龄妇女常见的内分泌障碍性疾病。PCOS患者多伴有胰岛素抵抗(IR)和高雄激素等，影响患者的生育、代谢和心理健康，同时与健康女性相比，PCOS患者更容易出现肥胖尤其是中心性肥胖，加重PCOS症状[1]。肥胖对成年女性和青春期女孩都是一种威胁，体内过量的脂肪囤积会影响生殖内分泌功能和女性月经周期。在重度肥胖的青少年中，随着青春期的发展，月经紊乱的发生率高达40%[2]。本研究回顾性分析PCOS患者IR与肥胖对IVF结局的影响，以期为今后的临床治疗提供一定参考。

资料和方法

一、一般资料

选择2015～2017年就诊于烟台毓璜顶医院生殖医学中心并接受IVF助孕治疗的第一周期鲜胚移植/冻融胚胎移植(FET)的患者590人，根据是否合并PCOS分为PCOS组(347例)和对照组(243例)。PCOS组患者又根据稳态评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分为两个亚组：合并IR的PCOS-IR组(200例)，不合并IR的PCOS-NIR组(147例)；按照不同的体重指数(BMI)水平分为PCOS体重正常组(115例)、PCOS超重组(132例)和PCOS肥胖组(94例)(另有6人因为BMI属于瘦型，样本量较少未纳入BMI亚组分组)。

纳入标准：PCOS的诊断参照2003年鹿特丹标准[3]：稀发排卵或无排卵，高雄激素血症和(或)体征，超声提示一侧或双侧卵巢有≥12个直径为2～9 mm的小卵泡，和(或)卵巢体积≥10 ml；此3个条件具备其中两个即诊断为PCOS，并除外其他导致雄激素水平升高的疾病如库欣综合征、高催乳素血症、先天性肾上腺增生等。对照组为输卵管因素不孕的患者。排除标准：合并先天性子宫畸形及生殖道畸形、子宫内膜异位症、先天性肾上腺皮质增生症、染色体异常、既往卵巢手术史等影响生育能力疾病的患者。

二、研究方法

1.促排卵及胚胎移植：标准长方案是从黄体中期开始使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，达菲林，益普生，法国)，14～21 d后垂体达到降调节时，再开始使用外源性促性腺激素(Gn)促排卵，并维持GnRH-a使用至人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠制药)注射日，34～36 h后取卵。拮抗剂方案是月经第2天给予促排卵药物(药物及用法同长方案)，在月经第5～6天根据激素水平及卵泡生长情况，增加促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant，注射用醋酸加尼瑞克，Vetter Pharma Fertigung，德国)，HCG日扳机(同长方案)34～36 h后取卵。按照我中心常规行新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植(FET)，卵裂期的胚胎于排卵后第3天进行解冻、胚胎移植；囊胚移植于排卵后第5天行解冻、胚胎移植。最多有两个胚胎被移植，所有行IVF的患者夫妻双方均签署知情同意书。

2.记录患者的基本信息：包括身高、体重，并计算BMI。

3.生殖内分泌激素测定：月经不规律或闭经患者超声检查没有大于10 mm的窦卵泡即可作为基础状态采血备用。月经规律者于月经周期第2～3天采集肘静脉血4 ml，离心收集血清，采用化学发光法测定黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、睾酮(T)及抗苗勒管激素(AMH)。

4.代谢指标测定：过夜禁食12 h后取肘静脉血，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

5.指标评估：(1)IR程度：采用HOMA-IR评估[4]，HOMA-IR≥2.69为IR。(2)BMI按照《中国成人超重与肥胖症预防控制指南》标准[5]。BMI<18.5 kg/m2为体重过低，BMI 18.5～23.9 kg/m2为正常体重，BMI 24.0～27.9 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。

三、统计方法

结 果

一、PCOS组中不同IR亚组与对照组基本情况比较

PCOS-NIR组、PCOS-IR组及对照组3组患者间年龄、基础E2(b-E2)、b-P、b-PRL比较均无显著性差异(P>0.05)。对照组的AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG水平均显著低于PCOS-NIR、PCOS-IR组(P<0.05)，b-FSH水平则显著高于其他两组(P<0.05)。PCOS-NIR组的AMH、b-LH、b-FSH、HDL水平均显著高于PCOS-IR组(P<0.05)(表1)。

表1 PCOS-NIR、PCOS-IR及对照组基本情况比较(±s)

注：与对照组比较，*P<0.05；与PCOS-NIR组比较，#P<0.05

二、PCOS组中不同IR亚组与对照组IVF治疗相关参数及妊娠结局比较

对照组的Gn总量、HCG日大卵泡数、MⅡ卵数、2PN卵数、优胚数均显著低于PCOS-NIR、PCOS-IR组(P<0.05)，临床妊娠率显著高于PCOS-IR组(P均<0.05)；PCOS-IR组着床率显著低于其他两组；PCOS-NIR组的Gn总量显著低于PCOS-IR组，而临床妊娠率显著高于PCOS-IR组(P<0.05)(表2)。

表2 PCOS-NIR、PCOS-IR与对照组IVF治疗相关参数及妊娠结局比较 [(±s)，%]

注：与对照组比较，*P<0.05；与PCOS-NIR组比较，#P<0.05

三、PCOS组中不同BMI亚组与对照组基本情况比较

按BMI分组后发现，对照组分别与PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖组比较，年龄、b-E2、b-P、b-PRL无显著性差异(P>0.05)，但AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG均显著降低(P<0.05)。PCOS肥胖、PCOS超重组分别与PCOS正常组比较，HOMA-IR、TG均显著升高，b-LH、HDL显著降低(P均<0.05)(表3)。

四、PCOS组中不同BMI亚组与对照组IVF治疗相关参数及妊娠结局比较

对照组分别与PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖组比较，Gn总天数、HCG日大卵泡数、获卵数、MⅡ卵数、2PN卵数、优胚数显著降低，临床妊娠率显著升高(P<0.05)。PCOS正常组分别与PCOS超重、PCOS肥胖组比较，着床率、临床妊娠率显著升高(P<0.05)(表4)。

表3 PCOS不同BMI亚组与对照组基本情况比较(±s)

注：与对照组比较，aP<0.05；与PCOS正常组比较，bP<0.05；与PCOS超重组比较，cP<0.05

表4 PCOS不同BMI亚组与对照组IVF治疗相关参数及妊娠结局比较 [(±s)，%]

注：与对照组比较，aP<0.05；与PCOS正常组比较，bP<0.05

讨 论

本研究回顾性分析PCOS患者IR与肥胖对IVF结局的影响，研究结果显示对照组与PCOS-NIR、PCOS-IR组比较，AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG显著降低(P<0.05)，而PCOS-NIR组与PCOS-IR组比较，AMH、b-LH、b-FSH、HDL显著升高，TG显著降低，提示PCOS组患者与对照组患者比较，已经出现内分泌异常，且IR可以加重PCOS患者代谢紊乱和脂质异常的状态。目前PCOS患者高雄激素状态的发病机制尚不明确，有研究认为诸多因素可以导致高雄激素血症，例如基因、内分泌、环境和其它因素等[6]。之前有文献报道，在PCOS患者中，胰岛素通过其同源受体作为共同促性腺激素发挥调节卵巢类固醇激素生成的作用，同时增加血液循环中雄激素的水平，此外，高胰岛素血症减少肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的生成，也可增加雄激素的水平[7]，这与本研究结果一致。

将对照组与PCOS-NIR、PCOS-IR组在接受IVF治疗中的相关参数进行比较后发现，对照组的Gn总量、HCG日大卵泡数、MⅡ卵数、2PN卵数、优胚数均显著降低(P<0.05)，推测这与PCOS患者的卵泡数量较多有关。PCOS-IR组的临床妊娠率显著低于PCOS-NIR组(P<0.05)，着床率组间比较尚无显著性差异(P>0.05)。这可能与胰岛素可以通过自身受体介导刺激卵巢产生雄激素有关，雄激素升高阻碍卵泡的正常发育并诱导其在成熟前闭锁，影响卵泡的生长过程[8]。Chang等[9]发现IR患者与非IR患者相比卵母细胞成熟与囊胚形成是相似的，但是IR患者有较低的着床率和临床妊娠率，提示IR可能影响子宫内膜容受性，这与我们的研究结果相符。在人类子宫内膜基质细胞中，高水平肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通过降低脂联素信号和葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)影响胰岛素的信号传递[10]，从另一方面也反映高胰岛素状态可对子宫内膜产生不良影响。高胰岛素血症通过减少胎盘蛋白和胰岛素样影响因子结合蛋白-1的表达，对胎盘植入前的环境产生不利影响，这可能抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应和母胎界面的粘附作用[11]。

由于PCOS-IR组患者BMI显著高于PCOS-NIR组，调整BMI的影响后各组间差异依然存在，提示IR对PCOS患者的影响可能独立存在。我们进一步将PCOS患者按照BMI分组，将PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖组分别与对照组比较，CHOL、LDL、TG均显著升高(P<0.05)，同时PCOS肥胖、PCOS超重组的TG水平显著高于PCOS正常组。之前一篇Meta分析清晰地表明，与PCOS正常体重的患者相比，超重和肥胖的PCOS患者代谢状况和生殖结果明显不良[12]。对于青少年肥胖的PCOS患者，最近的Meta分析表明，肥胖确实会加剧青春期PCOS的代谢性疾病，HDL-C显著降低，TG、LDL-C、空腹胰岛素等显著升高[13]，与我们的研究结果一致，同时也表明PCOS伴或不伴肥胖，已经存在早期的脂质代谢异常，且肥胖会加重这种情况。在墨西哥妇女的研究中发现，与正常体重的PCOS患者相比，超重和肥胖的PCOS患者IR和糖耐量异常的发生率更高[14]。Legro等[15]报告称，PCOS肥胖患者的IR发生率(64%)比非肥胖患者(20%)显著升高。本研究中PCOS超重、肥胖患者的HOMA-IR显著高于PCOS正常和对照组患者。

Cui等[16]的一篇回顾性分析中，比较不同BMI的PCOS患者妊娠结局，发现肥胖患者获卵数、2PN胚胎数、可移植胚胎数显著降低(P<0.05)。此前有文献报道，PCOS患者卵母细胞成熟障碍，卵母细胞质量及受精能力降低[17]，尤其肥胖加重PCOS患者卵巢成熟障碍[18]。Kalem等[19]报道，不同BMI的PCOS患者I级胚胎数、临床妊娠率、卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率无统计学差异。本研究中发现PCOS不同BMI亚组，MⅡ卵数、2PN卵数、优胚数比较亦无统计学差异，但着床率、临床妊娠率在PCOS肥胖组显著低于PCOS正常组(P<0.05)。Cui等[16]的研究同样也表明，行IVF/ICSI助孕治疗的PCOS肥胖患者与非肥胖的PCOS患者比较，有较低的临床妊娠率。

有报道称，PCOS女性的特征是中央型肥胖，躯干脂肪、腰围、BMI是PCOS患者HOMA-IR的最佳预测因子[20]。此前也有报道认为，即使在没有肥胖的情况下，PCOS患者的脂肪组织功能异常主要与IR相关[21]。陈子江教授团队发现，在PCOS小鼠模型中，褐色脂肪组织(BAT)移植后，PCOS的关键特征如IR等明显改善，移植的BAT增强了内源性BAT的活性，继而增加了循环中脂联素的水平[22]。有研究首次表明，代谢正常型肥胖(MHO)的女性比代谢异常型肥胖(MUO)的女性有较好的胰岛素敏感性，然而，MHO女性的HOMA-IR明显高于临界值，表明即使没有代谢综合征的肥胖患者在某种程度上也已经存在IR[23]。本研究中，PCOS肥胖患者的HOMA-IR显著高于其它组，且PCOS肥胖组的临床妊娠率(47.9%)显著低于对照组的67.9%，提示肥胖会对IVF助孕结局产生不利的影响。这与Behboudi-Gandevani等[24]的研究结果一致。

综上所述，PCOS合并IR与肥胖均会对IVF结局产生不利的影响，且肥胖可加剧PCOS患者的IR程度。