英夫利昔单抗联合龙血竭治疗肛周瘘管型克罗恩病的疗效观察*

孙薛亮，王晓鹏，徐治中，何宗琦，文科

南京中医药大学附属苏州市中医医院肛肠科 江苏苏州 215000

肛周瘘管型克罗恩病（perianal fistulizing Crohn’s disease，PFCD）约占CD患者的33%，多见于20～40岁群体，其瘘管形态复杂多变，肛门功能损伤较大，严重影响患者生活质量，给患者带来不同程度的生理、心理和经济负担［1］。目前，PFCD发病机制不明确，尚无治愈之法。PFCD的治疗目的是促进肛周瘘管闭合和肠黏膜愈合，联合治疗不失为治疗策略之一。本研究旨在比较单用英夫利昔单抗（infliximab，IFX）与其联用龙血竭片联合治疗PFCD的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月至2017年12月本院肛肠科收治的57例PFCD患者临床资料，患者对治疗内容知情同意，本研究通过医院伦理委员会审查。患者均接受保留括约肌引流挂线术治疗肛瘘手术，根据术后内科治疗方案的不同，将患者分为治疗组（n=33，IFX联合龙血竭片）和对照组（n=24，IFX）。治疗组治疗前24例患者体质量指数（Body mass index，BMI）偏低；CD简化内镜评分（simple endoscopic score for Crohn’s disease，SES-CD）处于轻度活动期26例，中度活动期7例；CD疾病活动指数（Crohn’s disease activity index，CDAI）评分［2］处于轻度活动期28例，中度活动期5例。对照组治疗前17例BMI偏低；SES-CD评分处于轻度活动期21例，中度活动期3例；CDAI评分处于轻度活动期22例，中度活动期2例。两组性别、年龄、治疗前BMI、SES-CD评分、CDAI评分和肛周疾病活动指数（perianal disease activity index，PDAI）评分［2］比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 纳入与排除标准

表1 治疗前两组一般资料比较

纳入标准：（1）符合世界卫生组织推荐的CD诊断标准［3］；（2）CDAI≥150分；（3）以肛瘘为首发症状的PFCD；（4）接受肛瘘手术后，内科治疗药物为IFX或龙血竭联合IFX。排除标准：（1）合并肛周脓肿；（2）合并肠道狭窄、结核、慢性乙型肝炎、糖尿病、严重心血管疾病、血液和免疫系统等疾病；（3）肛瘘术后接受氨基水杨酸类、巯嘌呤类或糖皮质激素药物治疗；（4）IFX治疗次数不足5次。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术方法两组均采用保留括约肌引流挂线术治疗肛瘘，具体操作步骤：结合术前盆腔MRI结果，术中通过探针和双氧水明确内口、瘘管走行及其与肛门括约肌关系，沿主管切开内口、黏膜、黏膜下层及肛门内括约肌至括约肌间间隙，扩大切除外口，刮匙搔刮瘘管炎性肉芽组织。外口与支管间做放射状小切口，刮匙搔刮感染坏死组织。主切口与各引流切口间置入橡皮筋，持续对口引流挂线。

1.3.2 IFX与龙血竭片治疗 术后治疗组在第0、2、6 w以5 mg/kg剂量静脉注射IFX诱导缓解，随后每隔8 w给予相同剂量维持治疗，联用予以龙血竭片（云南大唐汉方制药有限公司生产，国药准字Z20027068，批号20121101、20141201）治疗，1.6 g/次，每日3次，口服。对照组采用IFX单一药物治疗，方案同治疗组。

1.3.3 其他处理 两组均予广谱抗生素抗感染治疗6 d，自拟解毒通络方（大黄10 g、苦参20 g、黄柏15 g、紫花地丁15 g、当归15 g、红花10 g、土茯苓20 g、鱼腥草20 g、丝瓜络20 g、络石藤20 g、鸡血藤15 g、防风15 g）浓煎200 mL，加入2000 mL温水坐浴，每日2次，每次15 min。

1.3.4 拆线时间 两组均于IFX治疗5次后拆除引流挂线。

1.4 观察指标

1.4.1 肛瘘疗效 于治疗后6个月进行评价，参考标准［4］：痊愈，指外口闭合，挤压无分泌物自肛管或外口溢出；显效，指部分瘘管愈合；无效，指瘘管未愈合，挤压见分泌物或脓液自肛管或外口溢出。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.4.2 疾病缓解情况 于治疗后6个月进行评价，参考标准［5］：（1）临床缓解，指CDAI＜150分，并且与基线相比，CDAI评分降低幅度超过70分；（2）内镜下缓解，指SES-CD≤3分。

1.4.3 疗效相关指标 于治疗后6个月进行评价记录BMI指数、瘘管治愈率、SES-CD评分、CDAI评分、PDAI评分。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以（xˉ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，非正态分布计量资料以M（QL，QU）表示，采用非参数检验进行比较；计数资料采用（n）表示，组间比较采用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肛瘘疗效比较

治疗组有效率为97.0%（32/33），治愈率为90.9%（30/33）；对照组有效率为87.5%（21/24），治愈率为62.5%（15/24）。两组有效率比较，差异无统计学意义（校正χ2=0.734，P=0.392）；治疗组治愈率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.747，P=0.009）。

2.2 两组疾病缓解情况比较

治疗组内镜下缓解25例，对照组内镜下缓解14例，两组内镜下缓解率比较，差异无统计学意义（χ2=1.952，P=0.162）。治疗组临床缓解32例，对照组临床缓解23例，两组临床缓解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组疗效相关指标比较

治疗6个月，两组各有1例患者BMI偏低。两组治疗后BMI（t=-9.925、-9.159，均P＜0.001）、SES-CD评分（Z=-5.012、-4.286，均P＜0.001）、CDAI评分（Z=-5.012、-4.286，均P＜0.001）和PDAI评分（Z=-5.038、-4.314，均P＜0.001）与治疗前比较，差异均有统计学意义。治疗后两组BMI和CDAI评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗组SES-CD评分和PDAI评分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

3 讨论

CD是一种慢性非特异性、节段性、透壁性、肉芽肿性肠炎，多发于欧美等发达国家，近年来我国的发病率呈上升趋势［6］。CD可出现肛瘘、肛周脓肿、虹膜炎、硬化性胆管炎等肠外并发症，治疗难度增大。肛瘘的出现预示CD预后不良，在外科充分引流后采用IFX诱导、维持CD缓解治疗是目前推荐疗法［7］。尽管IFX治疗PFCD早期治愈率为86.7%，但远期复发率高达75%［8-9］。

近年来，中医药成为CD补充治疗的研究热点，但治疗PFCD的报道少见。已有研究显示［10］，龙血竭可有助于改善溃疡性结肠炎临床症状。《本草纲目》记载：血竭其性味温、咸、平，具有活血化瘀、生肌敛疮、止血消肿等功效，被誉为“活血之圣药”。临床上，龙血竭多用于治疗糖尿病足、压力性损伤等“外疡”，CD病理表现类似于“内疡”，故本研究依据内疡与外疡同治的异病同治法，于治疗组联用龙血竭片治疗，结果显示治疗6个月时两组临床缓解率、内镜下缓解率及CDAI评分无差异，但治疗组肛瘘治疗愈合率高于对照组、SES-CD评分低于对照组，提示联用龙血竭有助于瘘管及肠黏膜溃疡愈合。

表2 两组疗效相关指标比较

目前认为CD的发病与感染、饮食、环境等因素相互作用于易感人群，致使其肠道免疫反应亢进及黏膜损伤有关［11］。免疫功能也被认为与CD发病有关，其中细胞因子扮演着重要的作用［12-13］。IL-6、IL-8、IL-10、IL-17和肿瘤坏死因子（TNF）-a等促炎细胞因子可促进中性粒细胞动员、募集和活化，介导炎症反应［14］。文献报道，采用龙血竭有助于降低患者IL-6、IL-8、IL-10和TNF-a水平，可能是其治疗PFCD时发挥抗炎作用、促进瘘管愈合的潜在机制［10,15-16］。此外，黏膜下微血栓形成可能与CD的发病机制有关［17］。黏膜微血管存在与纤维蛋白交联的血小板血栓是CD黏膜早期病变之一［18］。血小板粘附于微血管内皮细胞是区域免疫反应早期特征，并且在CD炎性状态下持续存在［18-19］。CD患者直肠活检发现黏膜毛细血管血栓，并且外周循环中血小板数量显著增加［20］，血小板活化则为肠道炎症加重的重要因素，故抗血小板治疗也为治疗策略之一［21］，需要注意的是当活动期CD患者接受抗血小板治疗时潜在的出血风险应引起足够的重视［21］。已有研究结果提示血竭具有抑制血小板活化的作用［22-23］，这可能也是其发挥治疗作用的机制之一。

综上所述，与单用IFX相比，IFX联合龙血竭治疗PFCD更有助于促进术后瘘管愈合及促进肠黏膜溃疡愈合。