黏膜内早期胃癌青年患者临床病理特征及内镜下治疗适应证的探讨*

盛圆 王业涛 叶飞 张开光

胃癌是全球发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤之一。中国是胃癌的高发国家，有数据表明胃癌仅次于肺癌，是中国发病率和死亡率均居第二的恶性肿瘤［1］。胃癌多发生于老年人，发病高峰年龄为50～70岁，在青年人中比较少见。然而，近期研究表明，东西方人群青年患者的胃癌发病率呈上升趋势；一般认为青年患者胃癌的病理分化程度较差，分期较晚，比老年患者预后更差［2-3］。

由于早期胃癌的5年生存率在90%以上，远高于中晚期胃癌，在胃癌的早期阶段进行治疗，能有效降低胃癌的死亡率、提高患者的生存质量。近十余年来，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）快速发展，ESD较传统外科手术有着创伤小、恢复快，并发症少等优点，已成为无淋巴结转移的部分早期胃癌首选治疗手段。目前ESD的适应证的标准主要基于2014年日本胃癌治疗指南（第4版）［4］，对象为黏膜内早期胃癌。而青年患者黏膜内早期胃癌相关研究较少，对其是否适用于ESD治疗仍有待明确。因此，本研究回顾性分析安徽省立医院近8年来行外科手术的青年患者黏膜内早期胃癌的临床病理资料，分析比较青年患者黏膜内早期胃癌临床病理特征，探讨其淋巴结转移风险，以及ESD治疗的安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 回顾性选取安徽省立医院2009年3月至2016年12月行D2式胃癌根治术（包括根治性全胃切除术和胃部分切除术）的325例早期胃癌患者，术前经胸腹部CT等检查排除肿瘤远处转移，术前未行化疗、放疗等抗肿瘤治疗，所有患者均经术后病理明确为黏膜内早期胃癌，且临床病理资料完整，排除合并其他部位原发癌、残胃癌、复发性胃癌。

1.1.2 临床病理资料 收集患者的性别、年龄、病灶位置、病灶大小、病理类型、有无淋巴结转移、脉管癌栓、溃疡等临床病理因素。其中男性231例，女性94例；年龄25～84岁，平均年龄为（59.6±11.6）岁，年龄分布如下：21～40岁（30例），41～50岁（48例），51～60岁（84例），61～70岁（118例），70岁以上（45例）。病灶部位：贲门或胃底86例，胃体112例，胃窦127例；肿瘤直径0.1～8 cm，平均直径为（2.02±1.22）cm；病理类型：分化型（包括高、中分化管状腺癌）187例，未分化型（包括低分化腺癌和印戒细胞癌）96例，混合型（同时含有分化型和/或未分化型病理成分者，包括中分化管状腺癌/黏液腺癌、中分化管状腺癌/印戒细胞癌、黏液腺癌/印戒细胞癌、低分化腺癌/印戒细胞癌、低分化腺癌/黏液腺癌）42例；送检淋巴结枚数为15～35枚/例，平均24.5枚/例，有淋巴结转移18例，淋巴结转移枚数为1～8枚，平均（2.38±2.306）枚，无淋巴结转移307例；有溃疡56例，无溃疡269例；有脉管癌栓3例，无脉管癌栓322例。

1.2 方法

所有患者均行D2式胃癌根治术。按照年龄将患者分为两组：青年组，年龄≤40岁，共30例；中老年组，年龄＞40岁，共295例。术后由病理医师进行病理诊断。淋巴结转移的诊断依靠H&E染色。当肿瘤细胞出现在淋巴管内或血管壁内时，认为存在脉管癌栓。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0进行统计学分析，年龄、肿瘤大小等计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验分析。计数资料采用单因素χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 青年组黏膜内早期胃癌的临床病理特征

青年组占入组病例总数的9.2%（30/325），中老年组占90.8%（295/325）。两组在肿瘤最大径、脉管癌栓、溃疡等临床病理资料均无显著性差异。青年组女性患者占63.3%（19例），显著高于中老年组的25.4%（75例）。青年组肿瘤位于胃窦部的几率也高于中老年组。此外，青年组较中老年组病理分化程度差，青年组病理类型多为未分化型（30%）和混合型（26.7%），中老年组多为分化型（53.8%）；青年组的淋巴结转移率也更高（P＜0.05）。详见表1，图1。

表1 青年组与中老年组黏膜内早期胃癌临床病理特征比较 例

2.2 青年组黏膜内早期胃癌淋巴结转移的相关因素

单因素分析结果显示，病理类型与青年组黏膜内早期胃癌淋巴结转移相关（P＜0.05），未分化型与混合型容易发生淋巴结转移。性别、肿瘤最大径、年龄、病灶位置、脉管癌栓、溃疡与淋巴结转移无相关（P＞0.05，表2）。

2.3 根据ESD适应证分析青年组与中老年组黏膜内癌淋巴结转移风险

按照2014年日本胃癌治疗指南（第4版）ESD适应证分析两组黏膜内癌淋巴结转移风险。青年组中，15例（15/30，50%）符合ESD的绝对适应证或相对适应证；中老年组中，210例（210/295，71.2%）符合ESD的绝对适应证或相对适应证。

图1 黏膜内早期胃癌病理组织（H&E×200）

表2 青年组黏膜内早期胃癌淋巴结转移相关因素 例

符合ESD适应证的分化型黏膜内癌，青年组淋巴结转移率为0，中老年组为0.9%。符合ESD相对适应证的未分化型黏膜内癌，青年组淋巴结转移率高达25.0%，中老年组为2.9%（表3）。

3 讨论

目前针对不同年龄人群胃癌的研究大多集中在进展期胃癌，青年患者胃癌的侵袭性更强，肿瘤分期较晚，淋巴结转移风险更高，预后较差［2-3］。也有研究认为，青年患者与中老年患者的预后无显著差异，应结合肿瘤分期及病理类型综合判断［5］。而淋巴结转移是胃癌转移过程的早期事件，与预后密切相关，也决定着早期胃癌患者治疗方案的选择。对于淋巴结转移风险低的早期胃癌可考虑ESD治疗。然而对早期胃癌，特别是青年患者黏膜内早期胃癌的临床病理特征认识仍较少，对于其ESD治疗的安全性仍有待明确。

表3 青年组与中老年组黏膜内早期胃癌符合ESD适应证的淋巴结转移率

本研究在对青年组与中老年组黏膜内早期胃癌的比较中发现，在性别分布上，青年女性显著高于男性，男女比例为1：1.73；女性的淋巴结转移率（5/19，26.3%）也明显高于男性（1/11，9.1%）。早期胃癌发生和淋巴结转移的性别差异可能与雌激素水平的差异有关。有研究认为，雌激素可能通过多种信号转导途径调节肿瘤发生、进展及转移，但机制仍未完全明确［6］。孙本龙等［7］发现青年女性的早期胃癌发病率高于男性，且淋巴结转移的年龄峰值早于男性。Kim等［8］认为年轻女性的胃癌预后不良，并将其归因于性激素的作用。

在病理组织学上，与中老年患者相比，青年患者的未分化型胃癌比例较高，混合型在青年患者中也更常见［9-10］。本研究分化型占青年组黏膜内早期胃癌总数43.3%，未分化型占30.0%，混合型占26.7%，与上述的研究结果一致。分化型早期胃癌一般由胃黏膜萎缩、肠上皮化生发展而来，且多与幽门螺杆菌感染有关［11-12］。青年患者黏膜内癌发生肠上皮化生时间较短，这可能是青年患者未分化型和混合型胃癌比例较高的原因之一。混合型作为一种特殊类型的早期胃癌，往往同时含有分化与未分化病理成分，约占早期胃癌总数的10%～15%。有研究认为混合型胃癌的侵袭性更强，病理类型为混合型是早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素［13］。也有研究提出，应针对混合型胃癌中主要病理成分的不同区别对待淋巴结转移风险，采取不同治疗方法，且可能需要更密切的随访［14］。

有研究表明，黏膜内早期胃癌的淋巴结转移率为1.4%～5.2%［15］。本研究青年组黏膜内癌淋巴结转移率为20.0%，中老年组为4.1%，青年组淋巴结转移率显著高于中老年组（P＜0.05）。Takatsu等［2］报道青年患者早期胃癌未分化癌比例更高，更容易出现淋巴结转移。本研究发现病理类型与青年组黏膜内早期胃癌淋巴结转移相关，与上述研究基本一致。一些针对早期胃癌淋巴结转移的研究认为［16-18］，性别、肿瘤直径、病理分化程度、浸润深度、是否存在溃疡、脉管癌栓等可能与淋巴结转移有关。多项研究根据以上临床病理因素提出了淋巴转移风险评分系统，如eCura评分系统［19］，该评分系统根据淋巴管浸润、肿瘤大小、浸润深度、存在血管侵犯、肿瘤侧切缘阳性这5个淋巴结转移的独立危险因素进行评分，低风险人群可以内镜下治疗及术后密切随访。

本研究根据ESD适应证比较分析两组黏膜内癌淋巴结转移风险，发现符合ESD适应证的分化型黏膜内癌，青年组与中老年组淋巴结转移率均小于1%。符合ESD相对适应证的未分化型黏膜内癌，青年组淋巴结转移率高达25%。故青年患者分化型黏膜内癌可以考虑ESD治疗，未分化型黏膜内癌由于较高的淋巴结转移风险，不适合ESD治疗。由于青年患者未分化癌和混合型癌比例较高，对于ESD治疗更应持谨慎态度。术前结合放大染色内镜及病理综合判断黏膜内癌的病理类型，对于治疗方案的选择具有一定价值［20］。Pyo等［21］认为对于在分化型早期胃癌中，符合ESD适应证的青年患者淋巴结转移率较低，内镜下治疗可以适用于青年患者。

综上所述，青年患者黏膜内早期胃癌女性多发，未分化型和混合型居多，淋巴结转移率较中老年患者高。淋巴结转移与病理类型密切相关，分化型黏膜内癌淋巴结转移风险较低，通过内镜下治疗可以达到治愈性切除，需术后密切随访。