老年营养风险指数对食管鳞癌患者根治性切除术后生存的影响*

苗晓慧 尚晓滨 张洪典 马钊 吴贤贤 于振涛

食管鳞癌是一种生物学上具有侵袭性的恶性肿瘤，近年来，尽管在食管鳞癌诊断和综合治疗等方面取得了一定进展，但患者的预后仍较差［1］。因此，积极寻找一种简便且有效的临床指标用来预测食管鳞癌患者的预后，帮助临床医师制定合理的个体化治疗方案，对提高患者生存具有重要的临床意义。

研究表明，全身营养状况不仅与患者术后并发症有关，而且与恶性肿瘤患者的长期生存密切相关［2，3］。营养风险指数（Nutritional Risk Index，NRI）是评价患者营养不良最有效的工具之一。NRI基于两个参数：血清白蛋白浓度和体重［4］。然而，由于很难准确识别老年患者的正常体重，NRI在老年患者中的应用存在局限性。Bouillanne等［5］提出了一个新的老年营养风险指数（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI），主要用于早期评估老年患者营养状态，已被证实与老年患者营养相关并发症和患者生存密切相关［6］。

近年来，有研究表明GNRI是一个预测恶性肿瘤患者预后的有力指标［7-8］。文献报道GNRI与食管癌患者的放疗疗效和患者预后相关［9］，但目前国内有关GNRI与食管鳞癌患者手术后生存情况的研究尚无相关报道。因此，本研究对本院2008～2012年行根治性手术切除的315例老年食管鳞癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，以期探讨术前GNRI对食管鳞癌患者根治性切除术后预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2012年12月行根治性手术切除的老年食管鳞癌患者的临床病理学资料。纳入标准：1）年龄大于60岁；2）ECOG评分0～1分；3）诊断时无远处淋巴结和脏器转移；4）术前未接受任何新辅助治疗，包括放疗，化疗或免疫治疗；5）无严重肝肾功能不全、急慢性感染、血液系统及免疫系统疾病等；6）行根治性食管癌切除术；7）具有完整的临床病理、实验室检查和随访资料。排除标准：1）行姑息性食管癌切除术；2）术前1月内有感染性疾病病史；3）既往有肝脏疾病、风湿免疫性疾病或血液系统疾病病史；4）围手术期死亡；5）临床病理资料缺失。根据以上入组和排除标准，共315例患者进入本研究。其中男性255例，女性60例，中位年龄68（61～88）岁。胸上段癌15例，胸中段癌219例，胸下段癌81例。肿瘤分化程度高、中、低分化者分别为24，231，60例。根据第7版国际抗癌联盟（UICC）及美国癌症联合委员会（AJCC）食管鳞癌TNM分期标准进行病理学分期［10］，术后病理证实无淋巴结转移患者176例，伴有淋巴结转移患者139例。本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准，患者及其家属术前均签署知情同意书。

1.2 方法

术前1～2周抽取食管鳞癌患者晨起空腹外周静脉血。将标本置于XN9000全自动血细胞分析仪（Sysmex，日本）上检测血常规，得到中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，采用全自动生化分析仪（Beckman，美国）检测血清白蛋白和球蛋白水平。

观察指标：GNRI=1.489×血清白蛋白水平（g/L）+41.7×（体重/理想体重），根据Lorentz-formula公式进行计算，理想体重=22×身高（m）×身高（m）。GNRI的风险分级分为4级，正常（GNRI＞98），低风险（92≤GNRI≤98），中风险（82≤GNRI＜92）和高风险（GNRI＜82）［5］。本研究以 GNRI评分98 分为临界值，将所有患者分为GNRI正常组（GNRI＞98，n=259）和GNRI异常组（GNRI≤98，n=56）。

BMI=体重/身高的平方（国际单位kg/m2），参照世界卫生组织（WHO）分类标准［11］将患者分为两组：正常 BMI组（BMI＜25 kg/m2，n=254例）和高 BMI组（BMI≥25 kg/m2，n=61例）。

NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，根据受试者工作特征（ROC）曲线分析，选定NLR和PLR的分界值。根据ROC曲线，得出NLR和PLR的分界值分别为1.9和139.9。其中NLR＜1.9者136例，NLR≥1.9者179例；PLR＜139.9者206例，PLR≥139.9者109例。

另外，分别搜集患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤分化程度、浸润深度和淋巴结转移情况的资料进行统计学分析。

随访：采用电话、门诊和信件等形式对患者进行随访。所有患者术后2年内每3个月随访1次，2～5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括病史采集、B超、胸腹部CT和肿瘤标志物等。随访时间截至2018年12月，总生存期（overall surviv-al，OS）定义为根治性手术时间至患者死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料以数值或百分数表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，各组间生存率比较采用Log-rank检验，多因素生存分析采用Cox比例风险模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前GNRI与患者临床病理特征间的关系

术前GNRI与患者年龄（P=0.032）、肿瘤部位（P=0.040）、肿瘤直径（P＜0.001）、血清白蛋白水平（P＜0.001）、BMI（P＜0.001）及淋巴结转移（P=0.018）密切相关，而与性别、吸烟史、肿瘤分化程度、NLR、PLR及肿瘤浸润深度无显著相关性（表1）。

2.2 术前GNRI与食管鳞癌患者预后的关系

本组食管鳞癌患者随访时间为3～120个月，中位随访时间为36个月，1、3、5年总生存率为77.3%，51.1%和38.6%，中位生存时间为39.2个月。其中，GNRI异常组患者的1、3、5年生存率分别为60.7%、35.7%、27.0%，中位生存时间21.0个月，GNRI正常组患者的1、3、5年生存率为78.2%、53.3%、41.2%，中位生存时间43.0个月，差异具有统计学意义（χ2=9.802，P=0.002，图1）。

2.3 影响食管鳞癌患者预后的单因素和多因素分析

单因素分析结果显示，患者年龄（P=0.039）、肿瘤直径（P=0.001）、血清白蛋白水平（P=0.021）、BMI（P=0.017）、GNRI（P=0.002）、PLR（P=0.024）、肿瘤浸润深度（P=0.009）和淋巴结转移（P＜0.001）是影响食管鳞癌患者预后的危险因素（表2）。

将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示，肿瘤直径（HR=1.442，95%CI：1.081～1.924，P=0.013）、GNRI（HR=0.687，95%CI：0.487～0.968，P=0.032）、肿瘤浸润深度（HR=1.220，95%CI：1.024～1.454，P=0.026）和淋巴结转移（HR=1.361，95%CI：1.174～1.579，P＜0.001）是影响食管鳞癌患者预后的独立危险因素（表3）。

2.4 亚组分析

淋巴结转移是影响食管鳞癌患者预后的重要因素，在176例无淋巴结转移患者中，GNRI异常组患者的5年生存率为35.7%，GNRI正常组患者的5年生存率为53.4%，差异具有统计学意义（χ2=6.549，P=0.010，图2）。在139例伴有淋巴结转移患者中，GNRI异常组患者的5年生存率为15.6%，GNRI正常组患者的5年生存率为25.6%，差异具有统计学意义（χ2=4.404，P=0.036，图3）。

表1 术前GNRI与食管鳞癌患者临床病理特征的相关性 n（%）

表2 影响本组315例食管鳞癌患者预后的单因素分析结果

表3 影响本组315例食管鳞癌患者预后的多因素分析结果

图1 术前GNRI对食管鳞癌患者根治术后总体生存曲线的影响

图2 术前GNRI对无淋巴结转移食管鳞癌患者根治术后总体生存曲线的影响

图3 术前GNRI对有淋巴结转移食管鳞癌患者根治术后总体生存曲线的影响

3 讨论

越来越多的研究表明机体的炎症反应与营养状态和恶性肿瘤患者的生存密切相关［3，12，13］。文献报道，大约1/3的肿瘤患者营养状况低下，这种营养不良可能与肿瘤相关的厌食、炎症反应以及代谢改变有关［14］。肿瘤患者较差的营养状况可以损伤机体的免疫防御系统，包括自然屏障、细胞和体液免疫以及巨噬细胞的功能，进而导致感染以及治疗的不耐受甚至无反应［15］。目前，营养相关性指标，比如预后营养指数、骨骼肌肉指数，均被报道能反映多种恶性肿瘤患者的生存情况［13］。

食管癌患者由于存在吞咽困难而发生营养不良的概率较高，严重影响患者的生活质量和远期生存，营养评估在食管癌的治疗中占有重要的地位。血清白蛋白水平是简便且有效的营养评价参数，不仅能反映机体的营养状况，还能间接反映全身炎症情况。低白蛋白血症可使机体免疫反应受损，不同炎症细胞因子的循环浓度增加，与此同时，全身的炎症反应可导致癌症患者的营养不良［16］。较低的血清白蛋白浓度与肿瘤患者不良的预后密切相关［17-18］。BMI是国际上常用的衡量人体肥胖程度和健康的标准，目前关于BMI对食管癌患者围手术期并发症和患者远期生存的影响尚存在争议［19-20］。

本研究中，从营养学角度发现GNRI可能作为一个潜在的预测食管鳞癌恶性生物学行为和患者生存的一个新指标。GNRI被广泛用来评估老年患者慢性阻塞性肺疾病、慢性肝肾功能衰竭、心脑血管疾病和接受血液透析患者的营养状态［21-22］。近年来，GNRI被指出与多种恶性肿瘤患者手术并发症、疾病复发以及患者总体生存率密切相关，可能是胃癌、结直肠癌、I期肺癌和肝癌患者重要的预后因子［8，23］。有关GNRI在食管癌中的研究目前仅有一篇文献报道，Bo等［9］指出，GNRI是老年食管鳞癌患者接受放射治疗后患者独立的预后因素。然而，GNRI对食管鳞癌患者根治性切除术后的预后评估价值目前尚不明确。

本研究中，以GNRI评分98分为临界值将患者分为GNRI异常组和GNRI正常组，大约17.8%的患者具有异常的术前GNRI，这与Bo等［9］研究结果相似。进一步相关分析显示，GNRI与患者年龄、肿瘤大小和淋巴结转移等反映肿瘤恶性程度的指标相关，提示GNRI可于术前评估食管癌患者的恶性生物学行为，对鉴别食管鳞癌高危患者具有重要意义。

进一步生存分析发现，术前GNRI异常组患者的生存明显差于GNRI正常组患者，提示GNRI可用于预测食管鳞癌根治术后患者的生存情况。单因素生存分析得出血清白蛋白水平、BMI和GNRI均是影响患者预后的危险因素，然而通过多因素生存分析，仅GNRI被确定为影响食管鳞癌手术患者的独立预后因素，这说明GNRI对食管鳞癌患者根治术后的预后评估价值要优于既往报道的单独应用白蛋白水平和BMI。

以上结果表明，术前营养干预可能会改善GNRI异常患者的营养不良和长期预后。然而，低GNRI与食管鳞癌患者较差预后的潜在机制尚不清楚。最近的研究表明，癌症患者营养不良与免疫抑制之间存在关联，这可能导致手术后肿瘤复发［24］。据报道，由于严重的化疗相关不良事件的发生，低膳食摄入量和营养不良与新辅助治疗的完成率低有关［25］。

食管鳞癌是一种预后较差的恶性肿瘤，明确食管鳞癌患者的高危因素进行选择性的围手术期治疗，对于降低肿瘤复发，提高患者生存具有重要的意义。本研究从营养学角度发现GNRI可能是一个新的预测因子用于指导围手术期治疗。对于术前GNRI异常的食管鳞癌患者，增加术前或术后营养支持和新辅助或辅助治疗也可能提高患者的生存。淋巴结转移是影响食管癌患者预后的重要危险因素，对于伴有淋巴结转移的患者，GNRI正常组患者生存明显优于异常组。然而，本研究还发现，对于N0期患者，GNRI异常的患者即使施行了根治性手术仍预后较差，因此，这些患者可能需要在手术后更密切的随访或给予患者术后的辅助治疗。

GNRI是一个简单的客观指数，由于组成GNRI评分的评价指标均是临床常用且容易检测的参数，因此，GNRI在对食管鳞癌患者术后预后的预测中具有简便、低廉且可靠等优势，可以为临床医师提供预后相关信息并指导制定个体化的治疗方案。

本研究具有一定的局限性，首先，这项研究是单一机构的回顾性研究，样本量相对较小，研究期限较长；其次，本研究只纳入了老年患者，GNRI是否仅适用于老年患者尚不明确；再次，未将其他营养预后相关指标纳入分析，因此目前尚无法判断GNRI是否为评估食管鳞癌患者预后的最佳营养性指标，结论有待进一步更大样本量的多中心前瞻性研究得以证实。

总之，术前GNRI是一种新的预测因子和预后评价指标，可能有助于鉴别哪些食管鳞癌患者需要进行多学科的综合治疗。在未来，需要进行一项前瞻性研究，以评估术前GNRI异常的食管鳞癌患者接受多学科综合治疗的生存获益。