对影响艾滋病暴露前预防用药依从性因素的思考

黄丹 钟晓妮

艾滋病在全球肆虐流行,已成为重大的公共卫生问题和社会问题。截至2015年底,全球约有3 670万名艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者,210万新发HIV感染者及110万HIV相关死亡。面对严峻的艾滋病流行形势,除积极采用措施预防其传播,更需要采取生物医学预防并重的防控策略来控制艾滋病的感染。目前正在研究的预防HIV感染的策略主要有男性包皮环切术、女性阴道外用杀微生物剂、艾滋病暴露前预防用药(pre-exposure prophylaxis,Pr EP)及 HIV疫苗接种。由于包皮环切术对性功能的影响和不良反应尚无明确定论、阴道外用杀微生物剂在临床试验中的无效、HIV疫苗研制工作进程的缓慢以及它对个体的特殊性,使得Pr EP成为研究的热点。特别是Pr EP具有无创性和普适性的特点,更是成为目前关注的焦点。前期的国内外研究表明,Pr EP预防高危人群HIV感染具有可行性、安全性、有效性,但该人群用药依从性欠佳,直接影响着预防的有效性[1-12]。因此,拟通过本文探索影响Pr EP用药依从性的因素,思考如何更好地保持良好的依从性,提高Pr EP的有效性。

1 Pr EP及其用药依从性的概念

Pr EP是指血清HIV抗体阴性的高危人群有规律地口服或使用一定剂量的抗逆转录病毒药物(antiretroviral medications,ARVs)以预防HIV感染的行为[13]。与其他生物干预策略相比,Pr EP被认为是目前最具潜力的艾滋病预防策略[14]。它也是一种在HIV抗体阴性的高危人群(包括男男性行为者、女性性服务工作者、艾滋病病毒感染者的阴性配偶、吸毒者、变性人)暴露或可能暴露于HIV之前,通过每日使用适当的ARVs,以有效降低通过性行为、注射吸毒等感染HIV风险的策略。Pr EP依从性指具有高感染风险的HIV阴性个体接受、同意并正确地执行Pr EP方案,包括正确的用药方式、准确的用药时间、严格的剂量控制和确切的复诊时间,并遵守药物的饮食限制而做出的与医嘱一致的行为。

2 国内外研究现状

2.1 国外研究

自2007年起,国外共有9项Pr EP随机对照临

床研究已结束,其中7项结果证实了在艾滋病暴露前使用ARVs的有效性[3-7,9,11-12],另两项结果Pr EP缺乏有效性[8,10](有效性指在标准艾滋病预防干预服务基础上,对于坚持用药的阴性人群,Pr EP能有效降低HIV的新发感染率)。见表1。

表1 国外已结束的主要Pr EP随机对照临床研究

2.2 国内研究

自2008年起,国内共开展了2项对Pr EP的研究。初期开展了“我国西部高危人群(包括男男同性恋者、女性性工作者、HIV感染者的阴性配偶)暴露前用药减少HIV新发感染的可行性研究”[11];随后,在前期研究的基础上,进一步开展了较大规模的Pr EP临床研究,评价男男性行为人群口服替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)预防 HIV新发感染的有效性,长期服用的安全性、依从性及服药对高危性行为的影响[12]。其结果与国际上已结束的Pr EP临床研究一致。见表2。

表2 国内已开展的Pr EP随机对照临床研究

由此可见,良好的依从性对于Pr EP预防效果的评价是至关重要的,每一项证明Pr EP有效性的临床试验同时也提示了高依从性水平可获得Pr EP更高的预防保护效果,而低依从性水平获得的Pr EP保护效果很低,甚至可能得不到Pr EP的保护。

3 用药依从性影响因素分析

3.1 Pr EP涉及的伦理问题与用药依从性

3.1.1 个人隐私权与用药依从性隐私权作为公民的基本权利,受法律保护。在进行Pr EP临床试验时如果研究者不慎或故意以不法目的公开受试者的信息,泄露他们的隐私,会使其处于被动地位。社会公众因不知情,会误将受试者认作是已感染AIDS的患者才需使用ARVs进行治疗,这将不利于受试者保持用药行为。结果可能发生Pr EP不依从或依从性降低的情况,从而难以保证Pr EP的有效性。

3.1.2 生命健康权与用药依从性生命健康权是其他一切权利的基础。在过去已结束的Pr EP试验中约98%的受试者对替诺福韦(TDF)及恩曲他滨(emtricitabine,FTC)耐受良好且体内可检测到药物浓度,其中约有10%使用药物后在前4周出现了胃肠道症状,但随服药时间的延长得到了缓解[15]。针对未感染HIV的高危人群,实践中的长期用药行为,不同于短期的临床试验,其有效性和安全性还有待更多研究加以证明。在用药过程中,受试者一旦察觉到药物的持续使用可能会威胁到生命健康,他们就可能放弃服用,由此会影响PrEP的有效性。

3.2 污名、歧视化与用药依从性

社会对艾滋病感染者及相关高危人群的最大影响是存在羞辱与歧视。国内外Pr EP试验研究发现,羞耻感会影响受试者的用药依从性,他们担心Pr EP带来的社会污名和歧视,或隐藏性取向或远离家庭[16-18]。在访谈中发现,因药物的特殊性(药丸很大且为蓝色,服用后舌头上会留下颜色),几乎所有受试者都表示用药一定要对家人、朋友和熟人等保密,主要因素是既担心暴露自己的性取向,被认为有不道德的性行为,遭到社会歧视;又害怕被误认为是已感染的艾滋病患者,遭到社会的不公平对待。受试者因害怕被他人歧视,会尽量隐瞒自己的用药情况,使Pr EP不能按时、按质、按量进行,从而降低用药依从性。

3.3 药物不良反应与用药依从性

研究发现,所有抗病毒药物都有可能产生毒副作用[19],可能引起肝毒性等相关不良反应,影响受试者的用药行为。在 TDF2[5]、PROUD[11]和ANRS Ipergay[12]的3项临床研究中,由于部分受试者害怕药物不良反应会给身体带来损害而没有按时服药,降低了用药依从性,影响到Pr EP有效性。在FEM-Pr EP[8]、VOICE[10]的2项研究中,同样因担心药物引起的胃肠道症状等不良反应,部分受试者退出了试验。Amo等[20]报道,抗病毒药物产生的近期反应(如腹泻和呕吐等)和长期不良影响(如周围神经病变和代谢改变等)及其出现的频度和严重程度,都与依从性相关。Fong等[21]也认为,抗病毒药物引起的胃肠道反应使患者用药依从性降低,患者自我报告的不良反应与依从性相关。而Naccache等[22]认为,不良反应是服药态度的影响因素,服药态度是药物不良反应和依从性的中间变量,因此药物不良反应与依从性的关系需要进一步探讨。

3.4 药物的价格与用药依从性

在有关成本-效益的分析模型中发现,个人依从性水平与Pr EP项目中所覆盖的成本-效益显著相关,其中最重要的因素是药物的价格[23-24]。因目标人群大多分布在发展中国家,而TDF和FTC的平均成本又高达523美元和869美元[25]。目标人群缺乏用药的经济能力,昂贵的药物价格导致他们作为HIV阴性的个体在Pr EP与安全套之间会不自觉地放弃使用Pr EP。目前,Pr EP临床试验阶段的免费干预与实践中药物的价格都会直接影响受试者的用药行为[26],也影响着其长期用药依从性。

综上所述,个人隐私权、生命健康权、污名和歧视化、药物不良反应及药物价格都是影响Pr EP的用药依从性的因素,它们关乎着受试者在用药过程中是否具有安全感、能否消除疑虑和恐惧以及是否保证安心用药、放心用药。

4 思考

4.1 充分保障受试者个人隐私权和生命健康权

隐私权对应的是保密的义务,保密是医学伦理学中特有的道德范畴。在进行Pr EP临床试验时,研究者需承诺对受试者的相关信息不泄露、不外传、不用作商业活动,并采取有效的预防措施。其次,建立个人信息授权书制度[27]。除了既有的知情同意书之外,受试者必须签署受试者个人信息使用授权书,授权书内容包括其基本资料、授权对象和期限、使用目的,经伦理委员会审核通过后产生效力。研究机构若出现违约行为,将导致研究计划的延迟或终止、停止资金支持,严重者将吊销执业执照。

我国历代医家认为“人”和“生命”价值至高无上,强调尊重人类的生命。国家需要完善保障受试者生命健康权为核心的伦理审查管理机制[28]。同时,在临床试验开始前,试验方案应经伦理审查委员会召开专门的审查会议进行严格的审查,具体审查的内容包括受试者的选择是否符合伦理规范、是否针对受试者采取使试验风险最小化的措施、知情同意流程是否完善等。此外,研究者还应继续致力于对药物的长期安全性、有效性、毒性以及耐受性等方面的研究。在研究中,做到对受试者密切检测、对出现HIV阳转情况进行及时处理,在进行随访时通过增加用药咨询减少其忧虑,保障他们的生命安全。

4.2 营造宽容和谐的社会环境

在全社会进行反歧视的宣传中,引导公众正确地看待AIDS、HIV感染者及HIV阴性的高危人群,充分尊重他们的人权,帮助其树立正确的疾病观,以减轻服用Pr EP给他们带来的社会污名和心理压力。给予他们来自家庭及社会的关心和帮助,在尊重和保护其正当权益的同时,以医学人道主义的精神去帮助他们,为他们营造一个宽容、关爱、轻松的良好环境。促使其自觉参与咨询和检测,并采取正确的预防和治疗措施,提高用药依从性,从而保持Pr EP的有效性。

4.3 减少药物不良反应

在实践中推广Pr EP,相关部门应定期检测用药者的肝肾功能,密切观察他们的用药行为,防止不良事件反生。作为用药者自身也应严格按照规定的用法用量、合理准确地用药,预防HIV感染的发生。

4.4 持续、稳定的资金支持

目前Pr EP正处于临床试验阶段,各国积极投入经费用于研究,药物被免费提供给受试者。实践中需建立以政府为主导的模式来筹集经费,用于Pr EP药品研究、组织发动、宣传管理等。筹集经费可以通过政府财政投入、社会公益组织捐款、国家项目投入等方式。其次,建立服药人群费用分担机制,一方面,增强目标人群责任感和避免对药品不必要的浪费;同时也通过他们支出一定费用来分担Pr EP实施推广工作中的部分费用。

研究者应坚持“以人为本”,尊重参与各方尤其是受试者的人权,把伦理学中的“尊重、公正、不伤害、确定受试者权益保护”的基本原则放在第一位。为保护HIV阴性高危人群的生命安全和健康,在干预实施之前研究者还应尽可能地想到在试验中会出现的问题,并提前做好应对措施。国家出台的相关政策将决定着艾滋病防治工作的导向,所以加强对Pr EP的关注和推广,同样对预防HIV感染有着重要影响。