血液病患者合并阿萨希毛孢子菌菌血症3例并文献回顾

徐春晖 林青松 宿扬 吕燕霞 田志颖 孙福军 苏东 王朝 王川

(中国医学科学院血液病医院 血液学研究所 临床检测中心，天津 300020)

毛孢子菌属是一类有“念珠菌样”特征,在自然界广泛存在的一类条件致病真菌。该类菌可以引起人类皮肤浅部感染、过敏性肺炎，在免疫损伤患者中可引起侵袭性感染，其中阿萨希毛孢子菌在毛孢子菌属中最为常见[1]。恶性血液病患者由于免疫功能受损，长期接受化疗药物并易行静脉置管，是真菌感染的好发人群，有文献报道，毛孢子菌是引起恶性血液病患者播散性感染的除念珠菌属外第二位的酵母菌[2]，死亡率可高达75%以上[3]。目前，在我国血液病患者伴发阿萨希毛孢子菌侵袭性感染病例报道较少，本文对我院3例恶性血液病患者治疗中合并阿萨希毛孢子菌血流感染的病例总结如下。

1 病例资料

病例1 ：男，13岁，因“皮肤瘀斑，出血点12 d”于2010年9月1日入院，血常规：白细胞1.28×109/L，血红蛋白107 g/L，血小板0×109/L，经检查确诊为范可尼贫血，患者与其姐(19岁)高分辨配型10位点相合，拟行异基因骨髓移植。于10月7日行预处理在应用抗胸腺细胞球蛋白时出现轻度畏寒、发热，37.8℃，无皮疹及出血点，考虑感染，给予卡泊芬净50 mg/d、美罗培南0.5 g /次，4次/d、替考拉宁400 mg/d ，感染无明显缓解，体温进行性上升达39℃。10月14日血培养回报“念珠菌样”菌血症，抗真菌治疗改为伏立康唑7 mg/kg，2次/d，联合米卡芬净100 mg/d 及美罗培南1 g/次，3次/d，抗感染治疗并拔除中心静脉导管。10月15日回输供者周血干细胞单个核细胞数为3.49×109/L,CD34阳性细胞比例为0.32%，10月17日患者四肢出现散在类圆形红色丘疹，压之褪色，如图1。10月13日、17日、18日血培养回报均为阿萨希毛孢子菌菌血症，考虑真菌可能对棘白菌素耐药，故停用棘白菌素类药物。10月19日联合脂质体两性霉素B 50 mg/d和氟康唑400 mg/d 抗真菌，皮疹较前消退，体温略好转。10月29日因尿素氮升高停用两性霉素B，停药后发热再次频繁，皮疹增多，色鲜红高出皮面。后续10月29日、31日、11月2日、3日血培养多次阿萨希毛孢子菌阳性。11月2日再次加用两性霉素B并加量至75 mg/d ，11月17日改为伏立康唑7 mg/kg，2次/d，连续2周(静脉2周后续口服)，后续血培养未再阳性，发热好转。

图1 患者四肢类圆形红疹

病例2：男 36岁，因“咳嗽、气促、高热”于2012年2月15日入院，血常规：白细胞 138.38 ×109/L，血红蛋白62g/L，血小板15×109/L，幼稚细胞43%。经检查确诊为急性髓系白血病M4E0，先后经历6次化疗，2013年该病患在经历MA方案化疗中于7月5日发热，伴口腔溃疡，采用亚胺培南0.5 g/d，4次/d联合去甲万古霉素400 mg/d，3次/d抗感染3 d，体温仍高于38.5℃，考虑感染控制不佳。7月7日加用卡泊芬净负荷剂量首日70 mg 之后为50 mg/d 维持，并拔除PICC导管，7月11日患者仍诉发热，考虑存在真菌菌血症可能，换用伏立康唑400 mg/d，2次/d抗感染治疗， 7月12日患者血压90/50 mmHg，心率130次/min，SaO292%，考虑发生感染性休克，给予扩容等对症处理，细菌室回报血培养为“念珠菌样真菌”，给予卡泊芬净负荷剂量70 mg，维持剂量为50 mg /d联合两性霉素B 50 mg/d 抗感染治疗。B型钠尿肽4000 μg /mL考虑心衰。7月14日患者一般状况差，呼吸急促，精神弱，双肺底存在细湿罗音。血培养回报阿萨希毛孢子菌，停用卡泊芬净和脂质体两性霉素B，改为伏立康唑5 mg/kg，2次/d 静脉给药，发热峰值有下降，考虑感染控制有效，但患者B型钠尿肽>4000 pg/mL出现心肺功能不全。7月17日患者影像学报肝实质损害，双肾体积增大，腹腔积液，心包积液。7月20日血培养仍为该菌，患者病情进一步进展， 24日患者自行出院放弃治疗。

病例3：男，8岁，因“发热伴皮肤出血点11 d” 为主诉于2016年11月21日入院，血常规：白细胞 4.58×109/L，中性粒细胞绝对数0.53×109/L，血红蛋白 73 g/L，血小板13×109/L，网织红细胞百分比 0.15%，经检查确诊为超重再生障碍性贫血。在给予环孢素与左旋咪唑治疗过程中于12月24日开始出现发热37.8℃，给予亚胺培南0.5g/次，3次/d治疗，12月26日依旧发热，伴耳后淋巴结疼痛。肺CT：两肺间质纹理增多，两肺下叶可见多发小斑片及结节影，右肺上叶可见多发索条影。加用利奈唑胺200 mg/次，2次/d并联合卡泊芬净50 mg/d 抗感染。12月30日，患者仍反复高热，热峰39℃，症状无明显改善，血培养回报26日抽取的血培养为阿萨希毛孢子菌，加用伏立康唑200 mg/次，2次/d。患者仍间断发热，1月6日肺CT显示肺感染进展，病灶扩大，左侧胸腔积液，两侧胸膜黏连。真菌(1,3)-β-D-葡聚糖(G)试验检测为94 pg/mL，阳性。患者仍反复高热，1月17日停用伏立康唑改为两性霉素B 30 mg/d 抗感染，期间患者多次血培养未再阳性，但仍反复高热，并出现低蛋白血症、低钾血症，于2月8日患者自行出院放弃治疗。

2 讨 论

阿萨希毛孢子菌属于真菌界、担子菌门、银耳纲、毛孢子菌属，在自然界广泛存在，同时也可存在于人体消化道和口腔中，并可短暂定植于呼吸道和皮肤[4]。阿萨希毛孢子菌通常引起毛发、指(趾)甲、皮肤等浅表感染，在特殊患者中该菌可以引起局部或侵袭性感染，累及皮肤、血流、淋巴结、呼吸系统、肝脏、颅脑等[5-6]。在台湾的一项调查中显示，阿萨希毛孢子菌是人类感染最常见的毛孢子菌，占到74%[7]。在侵袭性感染中，该菌可以通过血流导致播散性感染，发展迅速，预后不良。此外，该菌的感染患者容易伴发皮损，可有紫红色斑片、结节、红斑甚至可伴发表面糜烂和溃疡。皮损多见于四肢、躯干和脸部也可累及[8]。有文献报道紫红色皮损为毛孢子菌特征性皮损[9]。本文第1例患者伴发皮疹，并随疾病进展而加重，抗感染有效后缓解，考虑与阿萨希毛孢子菌感染有关。

播散性阿萨希毛孢子菌感染的危险因素主要包括恶性肿瘤、粒细胞减少、慢性活动性肝炎、囊性纤维化、接受免疫抑制剂药物治疗、广谱抗菌药物的使用以及皮肤、胃肠道黏膜的损伤。感染菌多来自呼吸道、消化道、中央静脉置管以及外周静脉置管等侵入性操作[10]。恶性血液病患者往往同时伴有多个高危因素，是阿萨希毛孢子菌感染的高危人群。

阿萨希毛孢子菌在镜下有别于一般念珠菌，可以形成真菌丝、假菌丝、酵母样孢子及关节孢子，并且在科马嘉显色平皿中呈现为暗绿色的菌落。该菌的特殊形态有助于临床微生物工作人员在无菌体液中识别该菌，并尽早回报临床。尤其在血培养阳性标本中，早期怀疑或提示阿萨希毛孢子菌感染有助于临床抗真菌药物的选择。在2016年美国感染病学会(IDSA)念珠菌病临床实践指南中，念珠菌菌血症初始治疗方案中推荐药物均为棘白菌素类[11]，而毛孢子菌镜下及菌落均有“念珠菌样”结构，容易误导临床使用无效的药物，错过最佳抗感染时间，导致不良预后。在本文中3个病例，患者初始治疗药物均为棘白菌素类药物， 后期调整药物时间均超过4 d，只有第1例患者在3 d之内联合了伏立康唑，后期血培养未再阳性，另外两个患者均预后不良，情况恶化，可能与调整药物时间不及时及原发病不缓解有关。

阿萨希毛孢子菌对于棘白菌素与氟胞嘧啶体外耐药，对于两性霉素B的敏感性不同研究结果变异度较高，往往和选择的条件与判读标准有关，对于三唑类药物，氟康唑MIC变异度较高，伏立康唑MIC相对较低[12-13]，欧洲临床微生物与感染性疾病学会&欧洲医学真菌学联盟(ESCMID&ECMM)推出的指南中推荐伏立康唑可以作为治疗的优先选择，但临床数据较少[14]。在一项回顾性单变量分析中，高龄、播散性感染以及确诊时粒细胞缺乏与预后不良相关，在粒细胞缺乏患者中，中性粒细胞绝对值的恢复是疾病良好转归的预测因素。棘白菌素治疗通常会导致不良转归，而使用伏立康唑的恶性血液病患者良好转归的比例相对较高[12]，提示伏立康唑对于阿萨希毛孢子菌的侵袭性感染有着更好的疗效。血液病患者长期处于免疫抑制状态，若将棘白菌素类药物作为抗真菌的预防用药，往往不能预防该类人群阿萨希毛孢子菌感染的发生。在怀疑“念珠菌”感染并已经开展抗真菌治疗的患者中如棘白菌素治疗反应不佳，应考虑阿萨希毛孢子菌感染的可能，积极进行病原学检查并调整用药。