利拉鲁肽联合胰岛素治疗肥胖2型糖尿病疗效观察

徐坤山，陈兰英，任佳伟，曹积萍

（1.泰州职业技术学院；2.泰州市第四人民医院 内分泌科，江苏 泰州 225300）

2型糖尿病治疗面临三大挑战，一是如何阻止B细胞功能的进行性减退；二是如何解决治疗达标和低血糖之间的矛盾；三是如何全面控制危险因素使糖尿病患者更多收益[1]。肥胖2型糖尿病患者采用胰岛素治疗常常不理想，加重高胰岛素血症，引起体重进一步增加，有些患者血糖波动加剧，频发低血糖，必须优化治疗方案。由于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而实现降糖、降血脂、减体重等作用[2]，因此，我们对上述患者在知情同意后采用了胰岛素和长效GLP-1受体激动剂联合方案进行治疗，取得了满意的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择的肥胖2型糖尿病患者12例，均使用较大剂量胰岛素治疗仍未达标，为门诊及住院病人。知情同意后接受新的治疗方案，其中男8例，女4例；年龄在25～66岁；入选时FBG:（8.98±0.82） mmol/L，PBG:（13.64±1.89）mmol/L，HbA1C:8.76%±1.16%,BMI(28.42±1.92)kg/m2，TG:(3.55±1.37） mmol/L，LDL-C:(3.49±0.69)mmol/L。

1.2 治疗方案 对于入选的患者进行糖尿病知识教育，包括饮食、运动、血糖的自我监测和报告、预防低血糖等方面的宣教。药物治疗方案在原治疗方案的基础上联合使用利拉鲁肽皮下注射。调整治疗方案后2天作全天自我监测血糖(一天7时点，即三餐前、三餐后2小时、睡前)，电话报告给医生，根据监测结果调整药物剂量，3天为一个周期进行调整，直至血糖达标为止（FPG控制在4.4～7.0mmol/L,PPG在10mmol/L以下）。利拉鲁肽的起始剂量为每日0.6mg一次，皮下注射，最终调整为每日1.2mg或1.8mg一次，同时根据血糖控制情况调整胰岛素用量。

1.3 主要观察指标 观察治疗前后的血糖指标变化（FBG、PBG）、血脂变化（TG、LDL-C）、体重指数（BMI）、胰岛功能（餐后半小时C肽分泌情况）、每日胰岛素用量。

1.4 统计学方法 计量观察指标以均数±标准差表示，调整治疗方案前后各项指标变化的观察采用配对t检验，通过Microsoft Excel 2007进行数据处理和统计计算。

2 结果

2.1 调整治疗方案前后血糖、血脂及体重指数的变化 调整为利拉鲁肽联合胰岛素治疗后，患者的血糖、血脂及体重指数水平均降低（P＜0.001）,血糖均控制达标，见表1。

表1 患者调整治疗方案前后血糖、血脂及体重指数的比较

2.2 调整治疗方案前后餐后半小时C-P分泌和每日胰岛素用量的比较 患者调整治疗方案12周后比调整前餐后半小时C-P分泌增加（P＜0.05），每日胰岛素用量减少（P＜0.01），见表2。

表2 患者调整治疗方案前后C-P分泌和每日胰岛素用量的比较

2.3 不良反应 有2例患者使用利拉鲁肽后出现恶心、呕吐胃肠道反应症状，随着用药时间延长症状消失。

3 讨论

有关利拉鲁肽联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床研究并不少见，均从不同的侧面对利拉鲁肽的临床疗效和应用价值进行了分析。李意等比较了胰岛素联合利拉鲁肽与胰岛素加量降糖两种治疗方案，对超重或肥胖2型糖尿病患者的治疗效果，研究发现胰岛素联合利拉鲁肽与胰岛素加量降糖两种方案疗效相当，但利拉鲁肽可降低体重，改善胰岛细胞功能[3]。江淼等在原有口服降糖药物基础上加用利拉鲁肽能有效降低血糖，且有降低患者体重，改善BMI作用[4]。刘援媛等研究指出，对于非初诊2型糖尿病患者,利拉鲁肽联合胰岛素治疗可显著改善患者的体重、胰岛细胞功能及氧化应激状态（与安慰剂组比较）,但不良反应较大,临床应根据患者是否耐受及经济等综合情况合理选择[5]。刘建军等对初诊超重2型糖尿病,采用利拉鲁肽联合胰岛素泵强化治疗，与单用胰岛素泵治疗相比，更快、更好地使血糖达标，可有效恢复胰腺功能，具有良好的减重效果[6]。Shizuka Kaneko等[7]评估日本2型糖尿病患者三种不同胰岛素治疗方案追加利拉鲁肽进行治疗的有效性和安全性发现，追加利拉鲁肽方案比单用胰岛素方案具有更好的降糖作用，同时低血糖发生率降低。黄倩在利拉鲁肽联合胰岛素强化治疗难治性2型糖尿病研究项目中选取难治性2型糖尿病患者76例,将其随机分为观察组和对照组各38例。对照组给予胰岛素强化治疗,观察组给予利拉鲁肽联合胰岛素强化治疗。研究结果表明，利拉鲁肽联合胰岛素强化治疗难治性2型糖尿病可通过提高胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性,从而尽快控制血糖并提高临床疗效[8]。

与上述研究有所不同，本研究是针对使用胰岛素治疗疗效不理想的肥胖2型糖尿病患者联合使用了利拉鲁肽，从研究结果可以看出，新的治疗方案不但使血糖得到了有效的控制，而且胰岛素用量减少，低血糖发生率下降。此外，胰岛B细胞功能、血脂、体重也得到了明显改善。研究更加具体地表明了利拉鲁肽的临床应用价值，对于肥胖2型糖尿病患者意义尤其重大。

2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能减退、肠促胰素作用减弱，出现胰岛素第一时相分泌受损，第二时相分泌延迟，胰岛素分泌相对不足等异常。肥胖2型糖尿病患者，胰岛素抵抗更明显，这些患者采用胰岛素治疗时可能出现胰岛素使用剂量过大，导致高胰岛素血症，体重不断增加，不仅血糖控制不佳，而且低血糖风险增加，血糖波动增大，甚至出现严重的心脑血管并发症，增加了治疗难度。需要临床医师根据患者的具体情况，优化治疗方案，争取更大获益，提高患者的生存质量[9-11]。2型糖尿病治疗的核心问题是胰岛B细胞功能的减退和胰岛素抵抗，传统的降糖药物并不能阻止B细胞功能的衰退，因此B细胞功能的改善成为2型糖尿病临床治疗特别关注的焦点。GLP-1受体激动剂可以减少B细胞凋亡，增加B细胞数量，同时增加胰岛素第一时相和第二时相的分泌，降糖效应具有葡萄糖依赖性，是2型糖尿病治疗治疗领域的一类重要新型降糖药，受到临床特别关注[9-13]。肥胖2型糖尿病患者，胰岛素抵抗加剧，导致进一步的体重增加，增加了心血管风险。糖尿病的治疗不仅仅是血糖的控制，更重要的是心血管危险因素的控制，因此有心血管获益的药物越来越得到临床的广泛重视。利拉鲁肽作为长效的GLP-1受体激动剂，可为合并心血管疾病或具有心血管疾病高风险的2型糖尿病患者带来明确的心血管获益，为改善糖尿病患者心血管疾病发生的风险提供了新的治疗手段[14-17]。

实施糖尿病降糖治疗应以患者为中心，选择方案时应考虑药物疗效、价格、可能的不良反应，对体重的影响、患者伴发疾病、低血糖风险，甚至患者的偏好等因素[7]。目前，利拉鲁肽已纳入医保范围，临床医生应充分了解GLP-1受体激动剂的特点，在实践中规范合理地应用，使更多患者从中获益。