阴道管状绒毛状腺瘤临床病理观察

刘洋，任俊奇，何惠华，刘琳，阎红琳，袁静萍*

（1 武汉大学人民医院病理科，武汉 430060；2 武汉大学第一临床学院，武汉 430060）

阴道管状绒毛状腺瘤（tubulo-villous adenoma，TVA）在1987 年由Ciano 等人首先报道[1]，是一种罕见的阴道肿瘤。WHO 分类定义为有肠上皮分化特点的良性肿瘤。患者为绝经前后的妇女，临床检查发现阴道息肉状肿物。组织学表现类似结肠腺瘤，分为管状、绒毛状、管状绒毛状三种类型。上皮为复层黏液柱状上皮，细胞核椭圆形或长圆形，可有异型性[2]。国内外有文献报道的病例至今为止有13例（表1）[1,3-14]，加本文病例共14 例。本文分析了我院病理科2018 年11 月诊断的阴道管状绒毛状腺瘤患者。

材料与方法

1 临床资料

收集1 例武汉大学人民医院病理科2018 年11月诊断为阴道管状绒毛状腺瘤的临床资料。患者，女性，40 岁，以性交后阴道出血为首诊症状，未绝经，HPV16 为阳性。阴道镜检查：阴道壁中段6 点至11 点处可见成片簇状赘生物，表面覆盖黏液，触之出血，触诊病灶处阴道壁僵硬，宫颈光滑无异常，鳞柱交界处不可见（图1A）。

2 方法

标本经4%中性甲醛液固定，常规石蜡包埋，4μm 厚切片，行HE 染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision 两步法。所用抗体包括villin、CDX2、p53、p16、Ki67，均购于DAKO 公司，选取已知阳性切片作为阳性对照，以磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照，操作步骤和抗原修复按说明书进行。

图1 阴道管状绒毛状腺瘤病理观察。A，阴道镜检查；B，HE 染色低倍镜图像；C，HE 染色高倍镜图像；D，villin 免疫组织化学染色；E，CDX2 免疫组织化学染色；F，p16 免疫组织化学染色；比例尺=100μmFig. 1 Pathological observation of tubulovillous adenoma of vagina. A, colposcopy examination； B, low magnification image (HE stain)； C, high magnification image (HE stain)； D, immunohistochemical stain for villin； E, immunohistochemical stain for CDX2； F, immunohistochemical stain for p16； scale bar, 100μm

结 果

1 肉眼观阴道肿物右侧边界清晰

手术标本为肉眼可见的灰红色外生性肿块，呈菜花样，表面附有黏液，质地较脆，界限清楚。

2 阴道肿物组织学形态与阴道管状绒毛状腺瘤形态相似

低倍镜下可见肿瘤呈外生性生长，边界清晰，浸润较浅，深层组织正常。肿瘤由大量绒毛状腺管组成，腺管大小不一（图1B），内含纤维血管轴心，其中可见间质细胞和炎细胞。高倍镜下可见绒毛表面被覆复层黏液柱状上皮细胞，大小较相似，排列较整齐，核长圆形位于基底部（图1C），轻度的细胞异型性，核分裂象少见，无深层，神经脉管及周围器官组织侵犯。

3 免疫表型提示肿物来源于女性生殖系统

肿瘤细胞villin（图1D）、CDX2（图1E）、CEA、CK7、CK20 呈阳性，p16 呈弥漫强阳性（图1F），p53（野生型），SATB-2 阴性，Ki67 LI 约90%。

4 病理诊断

（阴道壁肿物）活检组织：管状绒毛状腺瘤。

讨 论

发复/访月随 法方疗治* 他查其检----12无除切术手-37无除切术手---除切术手常正无3除切术手---除切术手---除切术手-20无除切术手常正--除切术手肠肉结息12无除切术手常正2 次25除切术手常正--除切术手常正--除切术手常正----Ki67-80%53%----------90%息信访随及征特学理病床TVA 临道阴14 例道报献1 文表CEA p53 p16 CK20 CK7 CDX2观眼肉位部生发诉主龄年献文考参------物肿样肉息 隔道阴肠直-72[1]Ciano 等-+） （+） （+）（+） （-物肿样花菜内唇阴小6血出道阴断余间年75[3]等丽亚胡（-）+）（+） （（-）（+）（-）物肿样肉息 壁前右道阴血出道19阴[4]Pena-Fer nandez 等------物肿样花菜壁前道阴2血出则规不道阴月78[5]娟姚---+）（+） （-物肿样肉息 侧内唇阴小30 年物肿阴69外[6]等刚志宋------物肿样肉息壁道阴2出2 周血道重阴加断，间年67[7]伟汉肖------物肿样肉息隆穹道阴2血流道阴性断余间月30[8]Shivapr akash 等+）（+） （-+）（+） （-物肿壁后道阴6 周血出后经55绝 [9]Tjalma 等-（+）-+）（+） （-物肿 壁前右道阴泌分道阴性歇常间异 [10]61 Lee 等（+）--（+）（-）-物肿样肉息壁后道阴3 天血出道56阴 Mudhar 等[11]（+）--+）（+） （-物肿样肉息 缘后膜女处，常异物分2 月泌道血阴出43 Mortensen [12]等（+）-----物肿样肉息膜女处，常异物分6 月泌道血阴出 [13]59 Fox 等------物肿样肉息 壁道阴侧左，异2 月常物血泌出分性道触阴接 [14]39 Umit 等-+）（+） （--（+）物肿样花菜 壁道阴侧左1血出道阴后交性年40例病文本等影造餐钡和肠灌剂钡，查检镜肠结状乙，查检镜胱膀，查检镜肠直：查检他其；测未* -：

临床特点：目前认为阴道TVA 是一种多发生在绝经期前后女性阴道壁的良性肿瘤，临床很少见。本文总结了国内外有文献报道的13 例阴道TVA[1,3-14]以及本文报道的1 例（表1），结合国内外文献报道对其临床病理学特点及预后进行分析和讨论。14 例阴道TVA 发病年龄为19～78 岁，平均为54.5 岁，符合绝经期的正常年龄。其中超过54.5 岁的有9 例，低于54.5 岁的有5 例。虽然发病年龄的平均年龄在绝经前后，但5 例低于54.5 岁的病人为 19～43 岁，平均年龄为34.2 岁，处于未绝经的年龄。故该腺瘤的发病年龄是否处于绝经期前后还有待进一步流行病学调查。主要临床症状为接触性出血、阴道不规则出血或阴道分泌物异常，包括本例患者在内的11 例患者以阴道不规则流血为首发症状。无人报道阴道TVA 的发病可能与HPV 的感染相关，本病例HPV16检测呈阳性，但本文也认为发病与HPV 感染无明显相关性。大多文献都未记载患者HPV 是否感染，有1 例病例显示病人HPV 为阴性[4]。阴道TVA 和其他阴道肿瘤类型相比，基本不侵犯深层，神经脉管及周围器官组织。包括本次病例在内的14 个病例中，仅1 例肿瘤侵入直肠粘膜下层，但不侵入粘膜[9]。8例病人肿瘤发生在阴道壁，2 例在小阴唇周围，2 例在处女膜周围，另2 例分别发生在直肠阴道隔和阴道穹隆，提示阴道壁可能为该病的好发部位，但其他部位也可发病。所有病例均为外生性菜花样或息肉样肿块，可能说明该病发病类型相对单一，无其他亚型。

病理学特点：阴道TVA 镜下形态与结直肠绒毛腺管状腺瘤相似。大体观阴道TVA 层次表浅，并不侵入深层，同时界限清楚，不侵入周围组织。由于肿瘤内含大量绒毛腺管，故形成外生性肿块，质地较脆，并可分泌黏液。本次病例与其他文献报道在内的14 个病例均为外生性肿块。镜下肿瘤由大量绒毛状腺管组成，绒毛较细长密集，表面被覆复层黏液柱状细胞，细胞形态较正常，大小无明显差异性，排列也无明显紊乱，异型性不明显，核分裂象少见。肿瘤常局限于发病部位浅层，基本不侵犯深层，神经脉管及周围器官组织。文献报道肿瘤几乎无浸润，本文病例阴道TVA 也无明显浸润，符合文献报道。腺瘤与管状绒毛状结肠腺瘤形态相似，但有相关记载的文献报道通过结肠镜膀胱镜镜检等方法确认病人的肠道及泌尿道大多正常[5,9-14]，仅1 例为结肠息肉（类癌）伴先天性右肾发育不全，提示该病的发生机制可能与消化道及泌尿道的病变无明显相关，为原发性疾病的可能较大。

免疫表型：有文献报道肿瘤细胞CEA、CK7、CK20 广泛阳性[9-13]，少数文献报道肿瘤细胞表达HID/AB、PR[4,14]，不表达CDX2、Vimentin、ER[4,6,12]，Ki67 LI 53%-90%[3,4]。本文病例阳性表达p16、villin、CDX2，不表达SATB2。p16 表达存在于大多数宫颈癌中，但也可能由原发性卵巢粘液癌等肿瘤表达[15]。CK7 在卵巢肿瘤中阳性率很高，但在结直肠癌中也有局灶或弥漫性表达的可能。Villin、CK20、CDX2的阳性常常预示着肿瘤的消化道来源，但也有少数情况三者均阳性出现在原发性妇科肿瘤中[16]。所以这些标记的免疫组织化学结果可能重叠，当以上均呈阳性时，就不能依靠这组免疫表型来识别肿瘤来源。而SATB-2 对结直肠或阑尾起源表现出很高的特异性。正常组织中SATB-2 表达见于结肠、直肠和阑尾的上皮以及额叶皮质和海马神经元[15]。虽然本病共表达CK7、Villin、CK20、CDX2，但SATB-2 的阴性表达有助于排除肿瘤的结直肠来源。其他文献均通过结直肠镜等检查排除肠肿瘤转移的可能，但如果SATB-2 阴性，我们可以直接排除肿瘤结直肠来源的可能，此外还可以免除病人结肠镜的检查，缓解病人的身体及经济压力。该病的发病原因目前还没有得到确认，医学界多数认为该腺瘤是从泄殖腔遗留物中发展而来[4,5,7]，本文认为免疫表型对该病诊断的帮助还需更多的科学理论研究。

鉴别诊断：阴道TVA 主要与具有外生性生长方式和与出血症状相关的阴道病变鉴别。①阴道腺癌：多由腺管和小囊组成，或形成实性、囊状、乳头状或混合型结构，很少以乳头状结构为主。细胞形态多样，异型性明显，浸润性生长，病变边缘难以确认。②继发性肿瘤：转移性肠肿瘤通过结肠镜会发现肠道病变。宫颈和外阴肿瘤也可直接浸润或经血道、淋巴道，或直接种植至阴道；组织学形态与原发性肿瘤一致。转移性肿瘤常为恶性，异型性明显，核质比大，结构紊乱。③子宫内膜异位症：镜下可见子宫内膜腺体和间质。④米勒管上皮乳头状瘤：该病多见于婴幼儿和年轻女性。镜下可见分支状的乳头状结构，为良性肿瘤，缺乏细胞异形性。

治疗与预后：相关文献有6 例获随访资料[3,4,6,9,11,12]，随访时间3～37 个月，1 例复发[12]。术后未见癌残留，达到病理缓解，另7 例失访。该病侵犯神经脉管及周围组织少见，文献报道13 例患者未侵犯神经脉管及周围组织，仅1 例肿瘤侵入直肠粘膜下层，但不侵入粘膜，6 例可随访患者术后仅1 例复发，故预后相对其他阴道肿瘤较好。虽然有文献报道该病易复发，需要定期随访[5,7]，但本文认为该病如果得到了及时彻底的治疗，复发率并不高。阴道TVA 和其他阴道肿瘤类型相比，浸润少且表浅，行肿瘤切除术后疗效明显，症状得到基本缓解，提示该病手术方案的选择可以相对保守，可以仅仅切除肿瘤，不需要周围组织的切除。

综上所述，阴道TVA 有着和其它妇科肿瘤相似的临床表现，虽然该病相对少见，但根据组织的镜下观进行诊断并不困难。该病镜下表现容易误诊为结直肠肿瘤转移，但通过结直肠镜检查或SATB2 免疫组织化学阴性可以排除肠肿瘤转移的可能，从而明确诊断。当前该病的诊断和治疗标准还没有制定出来，对该病的认识还需更多的病例报道及流行病学研究。