中药熏洗联合甲钴胺治疗化疗致周围神经病变临床观察

李海金 陈亚男 董 良 葛丽娜

全身化疗是恶性肿瘤主要治疗方法之一，而多种化疗药物可引起周围神经异常，称为化疗致周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），引起CIPN常见的化疗药物有紫杉类、铂类和长春碱类等，主要损伤感觉神经，少有运动神经和自主神经受损，表现为四肢末端麻木、针刺和触电感，常伴有疼痛症状，往往经久不愈，持续数月或数年，维生素治疗并不理想，严重影响患者生活质量[1-2]。中医中药在神经性疾病治疗方面历史悠久，通过调理气血、通经活络，改善周围神经血液循环纠正缺血缺氧，能够确切降低化疗药物的神经毒性[3]。我们应用中药熏洗联合甲钴胺口服治疗CIPN疗效满意，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年1月—2016年12月浙江省绍兴市中心医院肿瘤内科收治的恶性肿瘤CIPN患者144例，随机数字表法分为研究组和对照组，各72例。

1.2 入组标准 依据美国国立癌症研究所通用神经毒性诊断与疗效评价标准NCI-CTCAE V4.0版[4]。纳入标准：（1）有病理学证据证实为恶性肿瘤；（2）经含紫杉类、铂类或长春碱类全身化疗后出现CIPN症状，包括手足麻木、刺痛、感觉过敏或四肢无力等感觉和运动异常；（3）年龄大于18周岁；（4）有良好的语言交流能力和文字书写能力；（5）自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他引起周围神经病变的疾病；（2）伴有肿瘤脑转移、脊髓压迫神经所致的肢体症状；（3）存在认知障碍或精神疾病，无法进行语言沟通。

1.3 中医辨证分型 依据《恶性肿瘤中医诊疗指南（2014年版）》[5]进行中医辨证分型：气虚血瘀证：舌淡暗，苔薄白，脉细涩，感乏力；阳虚寒凝证：舌暗，苔白滑，脉弦紧，感畏寒、手足发凉；痰湿内蕴证：舌红暗，苔厚腻，脉弦滑，感肢体困重、口腻多痰、纳呆；阴虚内热证：舌红，苔少，脉细数，感口燥咽干、潮热或烦热。

1.4 治疗方法 对照组给予甲钴胺片（卫材（中国）药业有限公司，国药准字：H20143107）0.5mg，每天3次，口服，治疗12周评价疗效。研究组甲钴胺用法同对照组，同时联合中药熏洗治疗。药方：艾叶30g，红花 15g，赤芍 30g，当归、细辛、肉桂、川芎、桂枝、干姜各15g，川牛膝30g，每次14帖送煎药室按规范程序煎制，密封分装28包，每包250mL，使用电动控温熏洗器，加入上述中药一包加水2000～3000mL，水位超出手/足感觉异常平面3～5cm，加热至42℃～44℃，患者把双手/足放入水中熏洗30min至全身微汗，每天2次，连续2周停1周，12周评价疗效。

表1 两组化疗致周围神经病变患者治疗前后分级比较[例（%）]

1.5 观察指标 依据美国国立癌症研究所—药物常见毒性分级标准（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）[6]观察两组患者治疗 12周后的CIPN分级变化：0级：无异常表现；1级：无症状，深腱反射缺失或感觉异常，日常活动正常，无需处理；2级：有中度症状，复杂日常活动受限；3级：有重度症状，基本日常活动受限，需借助辅助工具；4级：威胁生命，需要紧急处理；5级：死亡；依据CIPN分级下降1级及以上为有效，评估不同程度CIPN患者的近期疗效。依据视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[7]观察两组患者治疗12周后的疼痛程度变化：0分为无痛；1～3分为轻微痛能忍受；4～6分为疼痛影响睡眠；7～10分为疼痛强烈难。

1.6 疗效标准 依据美国国立癌症研究所通用神经毒性诊断与疗效评价标准NCI-CTCAE V4.0版[4]，观察两组患者治疗12周后的近期疗效：显效：症状指数减少≥90%；有效：症状指数减少31%～89%；无效：症状指数减少≤30%；显效+有效为有效率（RR）。

1.7 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件包进行统计学分析，计量资料采用（s） 表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 研究组72例，男51例，女 21例，年龄 29～77 岁，中位年龄（56.50±7.10）岁；病程 2～17 个月，中位病程（7.60±1.40）个月；大肠癌35例，胃癌13例，肺癌11例，卵巢癌6例，乳腺癌7例；致CIPN的化疗药物：奥沙利铂49例，紫杉类19例，长春碱类4例；中医辨证：气虚血瘀证29例，阳虚寒凝证22例，痰湿内蕴证12例，阴虚内热证9例。对照组72例，男47例，女25例，年龄30～79岁，中位年龄（57.5±6.50）岁；病程 3～18 个月，中位病程（7.40±2.20）个月；大肠癌 32例，胃癌 16例，肺癌12例，卵巢癌7例，乳腺癌5例；致CIPN的化疗药物：奥沙利铂47例，紫杉类23例，长春碱类2例；中医辨证：气虚血瘀证32例、阳虚寒凝证19例、痰湿内蕴证11例、阴虚内热证10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者近期疗效比较 研究组72例中显效38例（52.78%），有效 21例（29.16%），无效 13例（18.06%），RR 59例（81.94%）；对照组72例中显效23例（31.94%），有效 20例（27.78%），无效 29例（40.28%），RR43例（59.72%）。两组近期疗效比较差异有统计学意义（χ2=8.605，P=0.003）。

2.3 两组患者治疗前后CIPN分级变化比较 两组患者治疗后CIPN分级较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组治疗后与对照组比较降级更加显著，差异有统计学意义（χ2=8.412，P=0.038），见表 1。

2.4 两组患者不同CIPN分级的近期疗效比较 研究组 1级 RR 91.67%（22/24），2 级 RR 77.42%（24/31），3 级 RR 76.47%（13/17），总 RR 81.94%（59/72）；对照组 1级 RR 77.78%（21/27），2级 RR 58.62%（17/29），3 级 RR 31.25%（5/16），总 RR 59.72%（43/72），两组3级RR、总RR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 两组患者治疗前后VAS疼痛评分比较 两组患者VAS疼痛评分治疗后较治疗前均有明显下降，研究组与对照组比较下降更加显著，差异有统计学意义，见表2。

表2 两组化疗致周围神经病变患者VAS疼痛评分治疗前后有效率比较[例/例（%）]

2.6 两组患者不同中医证型疗效比较 研究组气虚血瘀证、阳虚寒凝证和痰湿内蕴证患者疗效较好，阴虚内热证患者疗效较差，组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组不同中医证型患者疗效无显著性差异（P＞0.05），见表 3。

表3 两组化疗致周围神经病变患者不同中医证型疗效比较[n（%）]

3 讨论

CIPN是恶性肿瘤化疗常见不良反应，不同药物发病机制和严重程度也不完全相同，临床治疗方法和疗效千差万别[8]。紫杉类是肺癌、乳腺癌和卵巢癌最常用的化疗药物，能够使感觉神经元和脊髓中的ROS浓度增加，诱导感觉轴突的线粒体肿胀，致末梢神经炎性变，出现周围神经麻木和刺痛[9]。铂类主要包括奥沙利铂和顺铂，CIPN机制是引起周围感觉神经轴突蜕变和内皮神经纤维的丢失，并可增加炎性因子IL-6、TNF-α等导致痛觉感受器敏感化[10]；但两者也有区别，奥沙利铂是在结构上加入了草酸，其神经毒性加重，具有手脚麻木、刺痛伴有痛性痉挛和遇冷加剧的特点[11]。长春碱类可引起神经元线粒体的结构改变诱发凋亡通路的激活，导致胶质细胞神经兴奋性的改变和功能障碍，属剂量限制性毒性，表现为手脚麻木、腱反射迟钝或消失[12]。CIPN临床治疗主要包括维生素和非甾体抗炎药，最常用就是甲钴胺肌肉注射或口服，甲钴胺是一种内源性辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中促进神经元核酸和蛋白质合成，修复神经组织[13]。

周围神经病变归属中医“痹症”范畴，CIPN的基本病机为化疗药物毒性侵袭致经络气血不通，痰凝血瘀，伤及人体阳气，中医中药是以辨证论治，通阳行痹、活血通络、补益气血、化痰祛湿为治则[14]。中药熏洗局部浓度高，且避免口服中药的肝肾代谢负担，中药熏洗经济、方便、无毒副作用，疗效显著，容易被广大患者接受[15]。

本研究采用的中药方肉桂补守元阳、温暖脾胃、除散寒积、通利血脉；干姜、艾叶、桂枝通阳温经散寒通；红花、当归、川芎、赤芍活血化瘀通经；川牛膝活血利水直引下肢；细辛行善走窜、散寒入络、温经止痛、能通达上下；全方以散寒温阳、化瘀通经为主，气味辛香，穿透力较强，水煎剂经皮肤吸收良好，无明显过敏反应，对改善肢端末梢微循环，防治化疗相关性周围神经病变结果满意，相比单一甲钴胺口服治疗CIPN临床疗效显著提高（P＜0.05），CIPN分级和VAS评分明显下降。与徐巍等[16]报道足浴循经法治疗化疗后末梢神经炎足浴组与西药组总有效率（P＜0.05）比较结果相近；与李元青等[3]报道口服中药颗粒剂治疗化疗所致周围神经病变相比CIPN分级和VAS评分观察疗效提高；显示中药熏洗治疗经济、方便、无口服相关毒副作用，局部血药浓度高疗效满意。研究还发现，研究组主要是着眼于“寒凝血瘀”这一基本病机，对不同证型的入组对象均采用该同一方剂中药熏洗治疗，气虚血瘀证、阳虚寒凝证和痰湿内蕴证患者疗效较好，阴虚内热证患者疗效欠佳，组内比较差异有统计学意义，而对照组单用甲钴胺治疗不同中医证型患者疗效无显著性差异。