非诺贝特联合熊去氧胆酸治疗熊去氧胆酸应答不佳原发性胆汁性胆管炎疗效观察

柳侠平 苏林红 欧阳钦

原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary Cholangitis，PBC），又名原发性胆汁性肝硬化，是一种缓慢进展的、自身免疫紊乱相关的慢性胆汁淤积性肝病，血清学检查多个抗体尤其是抗线粒体抗体M2型（AMA-M2）阳性，肝功能异常以碱性磷酸酶（ALP）、γ丙氨酰转移酶（γGT）、黄疸升高为主，免疫球蛋白M（IgM）多下降，最终部分患者可进展至肝硬化失代偿期或肝衰竭[1]。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前治疗PBC的一线药物，但多个研究指出约三分之一PBC患者对UDCA应答不佳，且加大UDCA剂量也不能增加疗效[2]。UDCA应答不佳的PBC患者，肝衰竭及肝移植率将显著提高，此类患者的补救治疗措施的选择尤为重要。PBC多伴有脂质代谢异常，故本研究选用非诺贝特联合UDCA治疗UDCA应答不佳PBC患者，并对其临床资料进行分析与总结。现报道如下。

表1 两组原发性胆汁性胆管炎患者治疗前后肝功能、血脂比较

表1 两组原发性胆汁性胆管炎患者治疗前后肝功能、血脂比较

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；ALT：谷丙转氨酶;AST：谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ 丙氨酰转移酶；TBIL：总胆红素；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；对照组采用一般治疗，并口服熊去氧胆酸，治疗组在对照组的基础上加用非诺贝特胶囊

组别治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L） γ-GT（U/L）TBIL（umol/l）TC（mmol/L）TG（mmol/L）15 74.50±38.27 32.32±17.69*△84.24±46.37 42.32±23.94*△283.33±79.31 134.08±29.67*△262.42±168.48 98.08±78.34*△48.32±28.92 31.06±17.68 6.12±1.54 3.23±1.16*△2.70±0.88 1.36±0.42*△15 62.36±33.67 36.25±18.48 74.67±36.86 52.75±37.75 262.87±84.25 158.58±72.30*206.68±146.12 110.83±53.83*52.48±32.89 47.45±36.13 6.37±2.40 5.03±1.68 2.21±1.32 1.78±1.04

1 临床资料

1.1 临床资料 选取2016年3月—2018年2月浙江省温州市中医院肝病科门诊及病房诊治的UDCA应答不佳的PBC患者30例，均为肝硬化代偿期，按照随机数字表分为治疗组和对照组，各15例。本研究经本院伦理委员会审核通过，患者及家属自愿参加本实验，签署知情同意书。

1.2 入组、排除标准 入组标准：诊断符合美国肝病协会（AASLD）2009年制定的PBC诊断指南标准[3]，曾口服UDCA最少1年，仍未符合巴黎标准I[4]，诊断为UDCA应答不佳者。排除标准：（1）肝硬化失代偿期，肝衰竭，合并其他自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损害，肝脏恶性肿瘤；（2）资料不全，不配合随访，依从性差；（3）严重心肺肾功能不全或精神障碍患者；（4）近1个月内使用其它药物治疗PBC，影响试验结果的患者；（5）对试验所用的药物过敏的患者。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均采用相同的一般治疗，即戒烟、戒酒，清淡饮食，适当休息，避免重体力劳动及避免服用损肝药物。对照组给予口服UDCA（商品名：优思弗，规格：250mg，批号H20100502，德国Losan Pharma 1GmbH制药公司），按体质量1次10mg/kg，分2～3次口服。治疗组在对照组的基础上，加用非诺贝特胶囊（商品名：非诺贝特，规格：160mg，批号H20059148，上海爱的发制药有限公司），1次160mg，1天1次，口服。疗程共6个月。

2.2 观察指标 观察并记录治疗前后的血常规、肝肾功能、血脂、肌酸激酶、免疫球蛋白M（IgM）、γ球蛋白比例等。治疗期间不良反应的观察，如严重肝功能不全、肌肉酸痛、胃肠功能紊乱、皮疹等。

2.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计数资料用例数或率表示，两组间比较采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般资料比较 治疗组男3例，女12例；年龄 37～72 岁，平均（53.77±11.58）岁；病程 3～8年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血症 10例。对照组男 1例，女 14例；年龄 42～68岁，平均（55.25±6.50）岁；病程 4.6～9 年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血症11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.2 两组患者治疗前后肝功能、血脂比较 治疗后，对照组 ALP、γGT 有改善（P＜0.05）；治疗组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、ALP、γGT、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）均明显下降（P＜0.05），与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05），总胆红素（TBIL）较治疗前有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

3.3 两组患者治疗前后IgM与γ球蛋白比例 两组患者治疗前后IgM与γ球蛋白比例相比较，差异均无统计学意义，P＞0.05。见表 2。

表2 两组患者治疗前后IgM与γ球蛋白比例比较

表2 两组患者治疗前后IgM与γ球蛋白比例比较

注：IgM：免疫球蛋白M；对照组采用一般治疗，并口服熊去氧胆酸，治疗组在对照组的基础上加用非诺贝特胶囊

组别治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后例数15 IgM（g） γ球蛋白比例（%）2.83±1.3 2.53±1.24 21.96±1.99 20.23±2.79 15 4.78±2.97 4.43±2.93 23.90±2.14 21.59±2.99

3.4 安全性评价 本研究共纳入30例患者，均按要求完成治疗，治疗组1例患者因运动后出现肌酸激酶轻度升高，无明显肌肉酸痛，休息后复查降至正常。两组患者治疗前后血常规、肾功能均无明显异常，不良反应发生上差异无统计学意义（P＜0.05）。

4 讨论

PBC患者淤积的细胞毒性胆汁酸会引起肝细胞增殖、损伤，最终导致肝细胞凋亡、胆汁性纤维化、肝硬化[5]。其治疗目的是逆转损伤胆管炎症，缓解症状，减轻生化学异常，阻止疾病的进展。UDCA是PBC的推荐用药，作用机制有以下几点：（1）降低胆汁酸的毒性，减少胆管上皮细胞中疏水性胆汁酸的浓度；（2）刺激胆汁酸和胆汁分泌；（3）诱导胆汁酸的细胞凋亡，保护肝细胞[6]。但临床仍有部分患者对UDCA应答不佳，病情快速恶化进展，补救方案如何选择成为当前研究热点。

非诺贝特是常见降脂药，是人工合成的过氧化物酶增殖物激活受体α（PPARα）的配体，作用机制涉及到各种脂质和蛋白表达的调节，包括（1）激活PPARα，增加磷脂进入胆汁，减少疏水性胆汁酸的细胞毒性，减少胆管上皮细胞的破坏，从而减轻炎症，保护肝细胞[7]；（2）下调胆固醇7α羟化酶（胆汁酸合成的限速酶），影响胆汁酸的代谢；（3）使血浆INF-γ、TNF-α水平及CRP含量明显下降[8]，发挥抗炎功效；（4）通过自噬途径的衔接蛋白p62诱导Keap1的降解和 Nrf2 活化，抗氧化应激[9]；（5）降低 IL-1β 诱导中性粒细胞趋化因子（IL-8和ENA-78）的产生，发挥抗炎作用[10]。

本研究结果中，对照组ALP、γGT下降，考虑与疗程延长，UDCA持续作用，影响胆汁酸代谢、调节肝脏免疫从而发挥疗效有关；治疗组ALT、AST、ALP、γGT、TC、TG 均明显下降（P＜0.05），考虑与非诺贝特减轻细胞炎症、抗氧化、调节脂质代谢有关，TBIL较前有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）。此研究中，两组患者治疗前后IgM、γ-球蛋白比例改善均不明显，可能因疗程较短，免疫调节功能未能完全显效，仍需继续监测。

综上所述，对UDCA应答不佳PBC患者而言，联合非诺贝特治疗疗效优于继续UDCA单药治疗。但仍待临床进一步扩大病例数及延长治疗时间加以证实。此外，能否早期就选择非诺贝特联合UDCA治疗PBC患者，早期联合能否提高应答率，这些都值得进一步探讨。