心肌缺血再灌注损伤中西医机制及相关药物治疗的研究进展

姜彤伟 郝珍珠 王冰梅 郭慧文 朴星虎 程祺

[摘要] 心肌会因相对或绝对缺血而引起其代谢功能障碍，严重时会导致功能或者结构损伤。一定条件下，恢复心肌血液再灌注是有效的治疗方法，但再灌注会对心肌造成新的损伤，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI），而如何治疗和预防MIRI就成为心血管疾病中的重大课题。本文将对既往文献进行相关总结，阐述MIRI相关机制及药物治疗的研究进展。

[关键词] 心肌缺血;再灌注损伤;中西医;中药;机制;细胞凋亡;信号通路

[中图分类号] R259          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0043-05

[Abstract] Myocardium may have metabolic dysfunction due to relative or absolute ischemia， which may lead to functional or structural damage in severe cases. Under certain conditions， restoring myocardial blood reperfusion is an effective treatment， but reperfusion can cause new myocardial injury， namely myocardial ischemia reperfusion injury （MIRI）. How to treat and prevent MIRI has become a major issue in cardiovascular diseases. This article will summarize the previous literature， and elaborate the related mechanism of MIRI and the progress of drug treatment.

[Key words] Myocardial ischemia; Reperfusion injury; Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Apoptosis; Signaling pathway

心肌缺血再灌注損伤（MIRI）患者可表现出心中悸动不安，不能自主，胸闷如窒，呼吸不畅，严重者会出现痛如针刺、如灼、如绞，脸色苍白，大汗淋漓，四肢欠温，或心痛晕厥等症状。从这些症状来看，与之相对应的中医病名应属“胸痹”“心痛”“心悸”等[1]。中医对这些疾病的病因病机及治疗方药的记载有着悠久历史。在临床上，MIRI患者会出现再灌注性心律失常、心肌顿抑、血液无复流现象和微循环障等[2]。MIRI的形成是一个复杂的生理病理过程，导致其发生的机制有很多，一直以来都是研究的热点，且其发生机制尚未完全阐明。目前，一般认为MIRI的发生机制与细胞凋亡、氧化应激、细胞内钙离子超载、内皮细胞和炎性反应、线粒体损伤、心肌能量代谢障碍等有关，可能还涉及到一些信号之间的相互作用[3]。随着时间的推移和科学技术的发展，相关研究更加深入，故而对其中某些机制有了新的发现及更深层次的研究。

1 心肌缺血再灌注损伤的中医机制

该疾病属本虚标实，其发生与心、肝、脾、肾诸脏的关系密不可分，心的气血阴阳不足和或肝脾肾失调，再兼有痰浊、血瘀、气滞、寒凝等邪气阻滞心脉，而后在多种诱因如寒冷刺激、饱食、情绪激动、过度的劳累等外来因素的诱发下，使胸阳痹阻，气机不畅，心脉挛急或滞塞诱发该疾病。

2 心肌缺血再灌注损伤的西医机制

2.1 细胞凋亡

细胞凋亡的调控涉及凋亡相关信号及其转导通路、基因和相关酶的调控。细胞凋亡是导致MIRI发生的机制之一。1996年，Fliss和Gattinger发现MIRI可导致心肌细胞的凋亡[4]。

2.1.1 信号转导及其转导通路  信号转导酶磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）具有磷脂酰肌醇激酶活性，同时还具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性。蛋白激酶B（Akt）是通过磷酸肌醇被募集到质膜而被激活的一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞凋亡中起很重要的作用。作为信号转导酶的保守家族，PI3K/Akt通过信号传导的活化防止心肌细胞凋亡并保护心肌免受MIRI。有研究[5]显示，PI3K/Akt是一种重要的信号通路，并通过信号转导参与抑制MIRI导致的细胞凋亡，进而保护心脏。因此，通过对PI3K/Akt通路的研究也可为防治MIRI提供新策略。

在细胞凋亡信号转导通路中，还有一条重要的通路，即线粒体介导的细胞凋亡通路。线粒体的凋亡诱导信号使钙稳态失衡、活性氧的产生等，凋亡诱导信号可以使线粒体跨膜电位明显下降，还能使其膜转换孔开放，而这与线粒体内的凋亡启动因子如细胞色素C（Cyto-C）、凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）、半胱天冬酶等有关[6]。在MIRI中，除了线粒体跨膜电位的下降和膜通透性转换孔开放外，引起心肌细胞的凋亡还与线粒体外膜透化（MOMP）作用有关[7]。MOMP可独立导致缺血再灌注的损伤，是诱导细胞死亡的另一种死亡诱导剂。MOMP可使存在于线粒体中的Cyto-C释放到细胞质中而诱导细胞凋亡。有研究[8]表明，线粒体通过融合和裂变可以改变大小，线粒体的形状变化可以影响细胞凋亡。由此可见，改变线粒体的形状变化可能成为治疗MIRI的新目标。

内质网应激（ERS）启动的凋亡通路是一种介导细胞凋亡的新途径。适度的氧化应激或钙失衡可激活未折叠蛋白反应（UPR），促进细胞增殖，防止由ERS引起的损伤，从而起到保护作用，这也是ERS最初的旨意，是在补偿损伤;如果影响因子较强或作用时间过长，则会导致ERS的过度或延长，最后会引起细胞的凋亡。也就是说，ERS是包括氧化应激、钙稳态失衡、局部缺血和正常或不正常折叠蛋白的过度表达等而导致未折叠蛋白积累，过度未折叠蛋白会导致长时间的ERS，从而导致细胞凋亡[9]。UPR在MIRI介导的细胞凋亡中起重要作用。未折叠蛋白可以诱导ERS，因此可通过抑制UPR来减弱ERS诱导的细胞凋亡来保护心肌细胞，这可能是研究治疗MIRI过程中的一个新的途径。

2.1.2 细胞凋亡调控相关的基因Bcl-2家族基因  Bcl-2家族基因包括Bcl-2和Bcl-XL等的抗凋亡基因和Bax、Bak等促凋亡基因。有报道[10]称，Bcl-2基因的过度表达可以减少心肌缺血再灌注后的细胞凋亡。线粒体是通过Cyto-C的释放来激发半胱天冬酶导致细胞凋亡，作为心肌细胞凋亡过程中的线粒体的重要调节因子，Bcl-2和Bcl-XL是通过阻断Cyto-C的释放和半胱氨酸蛋白酶的活化抑制细胞凋亡[11]，还可以下调半胱天冬酶活性而发挥抗凋亡作用[12]。此外，Bcl-2抗凋亡的机制还包括直接抗氧化、抑制Bax和Bak促凋亡作用、维持细胞钙稳态。因此，Bcl-2家族基因在预防和治疗MIRI中起着非常重要的作用。

2.2 氧化应激

氧化应激指机体在各种损伤因子的刺激下，包括氧自由基在内的各种活性分子产生过多，超出了机体对过氧化物清除的能力，破坏了抗氧化系统间的平衡，造成了机体组织的氧化损伤[13]。在MIRI过程中，可产生大量的氧自由基，这使得大量的活性氧导致氧化应激，从而导致心肌细胞死亡，使心脏收缩和舒张功能下降，造成心脏的损伤。氧化应激可导致细胞膜破裂、肿胀或死亡，使心肌严重受损[14]。

2.3 钙超载

钙超载与MIRI密切相关。钙超载是心肌细胞坏死和凋亡的共同途径，防止钙超载是防治MIRI的重要临床治疗手段，虽然钙通道阻滞剂的应用已经有了很大的进步，但是由于各种原因，如目标单一和副作用大等，使得临床应用受到限制[15]，故对钙超载进行相关研究仍然很重要。目前，MIRI导致钙超载形成的机制已有一定的阐述，即心肌缺血再灌注后，细胞内的Na+/Ca+交换蛋白被激活然后进行反向转运，使进入细胞内的Ca+增加。Shen等[16]通过对犬心肌细胞缺血再灌注损伤的研究，首次提出了钙超载学说。钙超载形成的机制可分为由Ca2+通道介导的早期Ca2+升高和Na+/Ca2+交换体介导的晚期的Ca2+升高[17]。

2.4 内皮细胞和炎性反应

MIRI产生的机制还与内皮细胞和炎性反应的参与有关。MIRI的损伤可以由炎症引起，其释放的炎性细胞因子可以导致血管内皮细胞的损伤和血管通透性增加，从而进一步激活炎性细胞引起炎性反应。在MIRI中活化的中性粒细胞可以刺激心肌组织释放氧自由基、活性氧、炎性细胞因子等，导致内皮细胞功能障碍和心肌细胞损伤。心肌缺血再灌注后会产生大量的炎性细胞因子，使血管阻塞、狭窄和心肌细胞凋亡[18]。

2.5 心肌能量代谢

心肌能量的正常代谢可以维持心肌细胞的正常生理功能。ATP是在线粒体中产生的，在心肌缺血再灌注发生后，细胞内的线粒体受损，ATP的产生减少，因此在缺血性心脏病的研究中受到重视。线粒体的损伤加重心肌细胞能量的缺乏，还会导致迟发性细胞死亡[19]。因此，改善心肌能量代谢使ATP正常供应也是缓解MIRI的一种重要手段。

3 心肌缺血再灌注损伤相关药物研究

3.1 中医方剂的治疗及方剂的现代研究

中医可根据患者不同的临床表现将MIRI分为心血瘀阻证、痰浊内阻证、寒凝心脉证、气阴两虚证等证型，并根据证型的不同施以不同的方药进行治疗，即中医的辨证论治。

3.1.1 心血瘀阻证  心血瘀阻证可见心胸处如针扎样疼痛，且痛处固定，入夜更重等症状。其治疗原则为活血化瘀，通脉止痛;代表方剂为血府逐瘀汤，具有祛血瘀通心脈，行气止痛的作用。有学者[20]通过制作大鼠MIRI的模型进行相关研究，发现血府逐瘀汤可通过双向调节，即降低白细胞介素-6（IL-6）及IL-1β并上调抑炎因子IL-10，对MIRI起到保护作用。

3.1.2 痰浊内阻证  痰浊内阻证可见胸闷如窒息感，痛引肩背，还可见疲乏气短，倦怠乏力，四肢沉重，痰多，有时还可见胸闷刺痛或灼痛等。治宜通阳泄浊，豁痰宣痹，常用的代表方剂为栝楼薤白半夏汤。有研究[21]通过对栝楼薤白半夏汤的研究发现，此方可以通过PI3K/Akt途径上调Bcl-2、抑制Bax蛋白表达对因MIRI的心肌起到保护作用;还有研究[22]指出，栝楼薤白半夏汤可以改善心肌细胞凋亡。

3.1.3 寒凝心脉证  寒凝心脉证可见卒然心痛如绞，胸痛彻背，胸闷气短，形寒或四肢不温，神疲乏力，出冷汗等临床症状。治当温补心阳，散寒通脉，可用枳实薤白桂枝汤。枳实薤白桂枝汤在治疗MIRI中起到积极的保护作用。枳实薤白桂枝汤可以减少MIRI后心肌梗死面积，下调AC/cAMP通路，进而抑制AQP1、AQP4 mRNA及蛋白表达[23]，通过PI3K-Akt-eNOS上调NO/cGMP/PKG信号通路减轻心肌过氧化损伤[24]。

3.1.4 气阴两虚证  心胸隐隐作痛，时作时止，心悸气短，动则愈甚，倦怠无力，或伴有头晕，手足心热，心烦或胸闷刺痛等症是气阴两虚证的典型症状。治宜益气养阴，活血通脉，常用的代表方剂为生脉散合人参养荣汤。生脉散可以益气阴，且生脉散合人参养荣汤方中的人参、黄芪、炙甘草，可以补益元气，通经利脉，鼓动心脉。任钧国等[26]发现，生脉散可通过抗氧化作用和提高血清一氧化氮含量保护心肌不受心肌缺血再灌注导致的损伤。

3.2 其他相关药物的现代研究

有些药物可通对信号转导途径进行干预，从而在MIRI防治上起到一定作用。有研究[27]探讨右美托咪定（DEX）对MIRI的保护作用时指出，DEX可以对MIRI发挥保护作用，它是通过PI3K/Akt信号转导通路来实现的。根据ERS介导细胞凋亡的途径，Wang等[28]在寻找防治MIRI的研究中发现，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可以抑制MIRI过程中诱导的ERS，进而减弱因ERS对MIRI的影响。

中药材中的一些成分可通过某些机制来防治MIRI。如人参皂苷是人参的主要成分，人参皂苷Rh3可以调节Bcl-2和Bax表达[29];人参皂苷Rg2可提高抗氧化活性，减轻自由基氧化损伤[30];人参皂苷Rg3可抗细胞凋亡和抑制炎性反应[31]。从上述研究中可以看出，人参在预防和治疗MIRI中有可以起重要作用。甘草常被应用治疗心脏病。在没有现代研究手段和技术下，古人就已应用甘草治疗心脏疾病，如炙甘草汤;而现代对甘草又有了更深入的研究。张岩等[32]通过制作离体大鼠MIRI模型发现，甘草中的成分甘草素具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用，甘草素具有显著的抗MIRI的作用可能与上述作用有关。川芎嗪是川芎的有效成分，可以减少炎性反应，对钙离子具有拮抗作用，还可促进心肌的微循环[33]，这对MIRI的防治非常有利。丹参对心脏的治疗和保护作用非常大，是临床上治疗心脏病的常用药之一。丹参除了具有抗心肌缺血、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化形成的作用外，还可以在MIRI发生过程中通过清除氧自由基、抑制钙超载、抑制细胞凋亡等实现对心肌的保护作用[34]。三七是传统中药，可活血化瘀，常用于治疗心脏疾病等。有研究[35]表明，三七可通过介导氧化应激、调控信号通路、炎性细胞因子释放和细胞凋亡等来保护心肌。还有很多其他的中药对MIRI也有着良好的疗效，如苦参素、草红花水提物、木犀草素等在MIR中具有抗氧化应激和细胞凋亡作用等[36]，这些研究都取得了很好的预期结果，并为MIRI的防治提供了参考。

4 小结与展望

近年来，MIRI的相关研究有很多，随着科学技术的进步和科研人员的不断探索，对MIRI的发生机制、治疗方法及治疗药物不断有新的研究與创新，在已知的MIRI的发生机制如钙超载、氧化应激、细胞凋亡、心肌能量代谢等基础上发现新的治疗药物，在已知的信号通路介导的MIRI基础上发现新的信号通路等，这都为MIRI的防治提供新思路与新策略。中医对MIRI的治疗有着独特的见解，中西医结合的研究与治疗方法在预防和治疗MIRI方面具有相当广阔的前景。

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（收稿日期：2018-08-15  本文编辑：王   蕾）