先兆流产治疗的研究进展

刘德广 马红丽 王宇 高敬书 吴效科

[摘要] 生物学标志物检测可判断先兆流产的预后。血清雌二醇、孕酮、β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平减低与孕早期先兆流产密切相关，且血清糖类抗原（CA125）升高时流产风险增加，这对临床治疗先兆流产具有指导意义。中医学认为先兆流产的主要病因是肾虚，宜以补肾固冲安胎为治疗大法，方药宜选用寿胎丸加减，可辅助配合针灸治疗，从而缓解先兆流产孕妇的紧张焦虑情绪和腹背疼痛，改善其生活质量;西医治疗先兆流产的主要药物是黄体酮，其仅适用于因黄体功能不全而导致的低孕酮水平的孕早期先兆流产。

[关键词] 先兆流产;生物标志物;中医治疗;西医治疗

[中图分类号] R714.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（b）-0030-04

[Abstract] Biomarker detection can determine the prognosis of threatened abortion. The decrease of serum estradiol， progesterone， beta-human chorionic gonadotropin （β-HCG） levels are closely related to threatened abortion in early pregnancy， and the risk of abortion increases with the increase of serum saccharide antigen （CA125）， which has guiding significance for clinical treatment of threatened abortion. Traditional Chinese medicine believes that the main cause of threatened abortion is kidney deficiency. It is advisable to use tonifying kidney for preventing miscarriage as a treatment method. The prescription should be supplemented with Shoutai Pills， which can assist with acupuncture treatment， thus alleviating the tension and anxiety and abdominal pain of pregnant women with threatened abortion and improving their quality of life. Progesterone is the main drug for threatened abortion in Western medicine， and it is only suitable for early pregnancy threatened abortion due to low progesterone levels caused by luteal insufficiency.

[Key words] Threatened abortion; Biomarkers; Chinese traditional treatment; Western medicine therapy

先兆流產是一种常见的妊娠并发症，其发病率约为20%，其中约50%的患者最终发生流产[1]。先兆流产是指妊娠20周前出现阴道流血及伴或不伴腹痛，宫颈口闭合和宫腔内胎儿可见[2]。从中医的角度而言，先兆流产属“胎漏”或“胎动不安”等范畴。中医治疗先兆流产有着丰富的经验和良好的疗效;西医治疗也有独到之处。依据生物学标志物判断先兆流产的预后，对临床治疗具有一定的指导意义。

1 生物标志物预测先兆流产结局

先兆流产的发生与染色体、基因、激素水平、免疫因素、母体因素、环境等有密切关系。目前，关于生物学标志物与先兆流产结局关联性的研究有很多，归纳总结如下：

1.1 雌激素

先兆流产孕妇雌二醇和睾酮水平显著低于正常孕妇。雌激素不足和睾酮减少可能与阴道流血有关。免疫和炎性反应间失衡导致的子宫内膜发育不良、异常的雌激素和睾酮水平可诱发妊娠早期不良的产科结局，先兆流产患者的雌激素不足可能是由性激素代谢改变引起的[3]。

1.2 孕酮预测自然流产的风险

Lek等[4]报道，在妊娠早期16周前患有先兆流产的孕妇，其血清孕酮<35 nmol/L（敏感性65.7%，特异性92.0%）是自然流产的预兆。这对预测妊娠并发症或产科结局有重要的临床意义。血清孕酮作为自然流产的标志物，在先兆流产孕妇中有多方面的优势：①高的可靠性使低风险流产孕妇安心;②为不必要的孕酮治疗或卧床休息提供临床指导;③可能促进资源协调支持待产孕妇的心理健康咨询。

1.3 人绒毛膜促性腺激素

Yal？觭in等[5]认为β-人绒毛膜促性腺激素（bata-human chorionic gonadotropin，β-HCG）水平可能有利于预测先兆流产孕妇自然流产的发生。先兆流产孕妇血β-HCG水平浓度明显低于正常妊娠者，β-HCG临界值61 178 U/L（敏感性67%，特异性78%）可区分自然流产和先兆流产。Duan等[6]提出诊断流产血β-HCG为7236 U/L（敏感性64.1%，特异性81.4%）。先兆流产的孕妇的血β-HCG水平相对较低，可能促成了3周内自然流产的发生。β-HCG较低水平可能和早期滋养细胞功能障碍相关。获取卵母细胞14 d后孕酮水平联合β-HCG可作为体外受精联合胚胎移植技术（IVF）复发性流产患者继续妊娠的一个很好的预测指标，当孕酮>25.2 ng/mL、β-HCG 126.5 mU/mL时，可能提示预后较好[7]。

1.4 血清糖类抗原

血清糖类抗原（cancer antigen 125，CA125）是用于预测先兆流产的结局（敏感性90%，特异性88%）最可信的标志物[8]。杜萍等[9]报道，血清CA125水平评估妊娠12周内流产风险具有临床意义，提示先兆流产孕妇CA125≥43.1 U/mL时流产风险较高，阴道流血≥3 d时风险阈值为66.5 U/mL。

脱氢表雄酮缺乏和异常的性激素代谢产物水平可能引起先兆流产孕妇的雄激素活性下降，这些改变可能导致了妊娠早期阴道流血[10]。血清半乳凝素-7对预测妊娠早期先兆流产预后没有意义[11]。

总之，雌二醇、孕酮、β-HCG水平在维持妊娠，尤其是在早期妊娠中占有重要地位，妊娠早期血清雌二醇、孕酮、β-HCG浓度对早期妊娠预防先兆流产、降低因卵巢及黄体功能不全引起的流产具有重要的临床价值。CA125有助于判断先兆流产结局，已被作为预测早期流产的一个检测指标。联合雌二醇、孕酮、β-HCG、CA125判断先兆流产预后对临床具有指导意义。

2 中医治疗

2.1 中草药治疗

中草药是祖国传统医学的重要组成部分。几个世纪以来，草药已被中国及其他亚洲国家广泛用于治疗流产。中草药替代西药治疗疾病这一趋势愈加盛行，常被作为治疗先兆流产的替代手段。《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》中提出“妇人有漏下者，有半产后因续下血都不绝者，有妊娠下血者”，《脉经》中首次记载“胎漏”病名。《金匮要略》中的白术散和当归散、《古今医统大全》中的泰山磐石散、《医学衷中参西录》中的寿胎丸等都是安胎养胎之名方。中医药治疗先兆流产历史悠久，临床运用辨证论治和辩证与辨病相结合的方法治疗此病的效果显著。

中医证候将先兆流产（胎漏、胎动不安）分为肾虚证、血热证、气血虚弱证、血瘀证和肝郁证5个证型。黄玉华等[12]纳入1010例早期先兆流产患者，结果显示肾虚证762例（75.4%），血热证178例（17.6%），气血虚弱证40例（4.0%），血瘀证15例（1.5%），肝郁证15例（1.5%）。这提示导致胎漏、胎动不安的原因中“肾虚”占首要位置，肾虚冲任不固，易发生胎漏、胎动不安，与肾主生殖理论相吻合，而寿胎丸恰好正是治疗此型先兆流产的常用药物，使用频率高达72.0%。一项Meta分析[13]显示，寿胎丸治疗先兆流产可以提高血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平，其疗效优于单纯西药治疗。

现代医家治疗先兆流产各有心得。岭南罗元凯教授认为，肾为生殖之本，导致胎漏、胎动不安的主因是肾虚封藏失司，治以补肾固元，兼调脾胃，创制滋肾育胎丸，重用菟丝子和党参，必要时加用人参;对血热所致胎漏、胎动不安，治以养阴清热为主，实热炽盛者方用寿胎丸加二至丸，或加少量黄芩，阴虚内热用保阴煎，酌加茯苓，或用清经散加续断，阴道流血时加仙鹤草、地榆、侧柏叶等;对劳伤冲任所致胎漏、胎动不安，主张静以制动，用药平和，守而不走，药用桑寄生、阿胶、枸杞子、熟地黄、黄精等，配伍少量砂仁，并在药食、情志、生活起居等方面进行调护，以达到安胎效果[14]。夏桂成教授认为安胎要重视心-肾-子宫轴系统调治，同时要重视健脾和胃安胎，还要重视临床特点和证治规律，自拟养血补肾安胎方：白芍、山药、山茱萸、桑寄生、杜仲、续断、菟丝子、苎麻根、太子参、白术、陈皮苏梗等随症加减[15]。田春漫等[16]报道，固肾安胎丸联合黄体酮治疗先兆流产，血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平显著提高，CA125水平降低，可增加保胎成功率。一项动物试验研究[17]显示，滋肾育胎丸联合黄体酮对先兆流产有显著的控制作用，显著增加母体血清雌二醇和孕酮水平，调节Th1/Th2平衡，降低流产率。一项系统综述[18]显示，中药治疗先兆流产有效率为75%～100%，超过84.6%的研究表明其有效率>90%，24.3%的研究表明其有效率>95%，2项研究证实其有效率高达100%。

由此可见，历代多数医家认为导致胎漏、胎动不安的主要病因是肾虚，治以补肾固冲安胎，选方均以寿胎丸为基础方加减化裁，对临床治疗先兆流产具有指导意义。

2.2 针灸治療

关于促进优化早期妊娠反应，传统针灸有着特定的理论，针刺可以作为一种潜在的治疗妊娠早期先兆流产的方法[19]。虽然针灸医生用针刺治疗先兆流产，但还没有高质量的相关研究来检验使用这种疗法的安全性。针刺可能会成为先兆流产的一种替代治疗方法。贝剑宏等[20]报道，针刺可以改善冷冻胚胎移植术后早期先兆流产孕妇的紧张焦虑情绪，改善患者的生存质量。针灸作为一种可行的干预措施，可以减少先兆流产的临床症状，包括孕妇对阴道流血的焦虑、腹痛和背部疼痛[21]。针灸可作为一种辅助疗法用于先兆流产。

3 西医治疗

现代医学治疗先兆流产的效果并不理想。卧床休息并不能减少流产的发生，对乙酰氨基酚仅可以缓解疼痛，临床常用药物是HCG，它具有类黄体的功能，可以维持雌激素和孕激素的持续分泌。然而，HCG的有效性并未得到公认[22]。另一种传统药物黄体酮常用于治疗先兆流产，预防妊娠丢失、黄体酮影响植入、细胞因子平衡、自然杀伤细胞活性、花生四烯酸的释放和抑制子宫肌层收缩性，提示黄体酮可有效治疗先兆流产[23]。一项双盲随机对照试验[24]招募400例孕早期先兆流产孕妇，随机分为口服地屈孕酮40 mg，随后每次口服10mg，3次/d;或安慰剂，直到妊娠12周或阴道流血停止后1周，评估妊娠20周前流产的发生率，结果显示使用地屈孕酮可显著地减少先兆流产孕妇发生流产的风险。一项关于先兆流产口服地屈孕酮和黄体酮阴道给药的影响Meta分析[25]结果显示，口服地屈孕酮和黄体酮阴道给药的先兆流产孕妇流产率没有差别;黄体酮治疗先兆流产，尤其是口服地屈孕酮能有效地预防先兆流产孕妇发生流产。口服微粉化黄体酮治疗后，胎盘体积显著升高[26]。黄体酮治疗组与对照组的流产率类似，虽然补充黄体酮可以增加血清孕酮水平，但是其先兆流产的妊娠结局没有统计学意义（P > 0.05）[27]。另一项研究[28]显示，先兆流产孕妇应用黄体酮栓剂流产率降低。口服黄体酮治疗可能增加颈项透明层厚度[29]，可能是黄体酮影响血流动力学改变导致体液积聚[30]，而产前筛查检验结果没有异常[29]。黄体酮可能仅适用于治疗因黄体功能不全而导致的低孕酮水平的孕早期先兆流产。目前没有证据证明黄体酮可以用于治疗因其他原因导致的先兆流产并能够取得良好的治疗效果。

4 结语

综上所述，血清雌二醇、孕酮、β-HCG水平减低与妊娠早期先兆流产的自然流产密切相关，且孕酮<35 nmol/L是自然流产的预兆，而血清CA125升高时流产风险增加，充分利用这些生物学标志物预测先兆流产结局具有临床意义。无论中医治疗，还是西医治疗，多凭经验治疗，缺乏有效临床证据。中医认为肾主生殖，治疗先兆流产宜以补肾安胎为治疗大法，配合针灸可以缓解先兆流产的临床症状;西医对先兆流产病因的研究越来越深入，但是其对孕早期的有效治疗仅局限于黄体酮。因此，中西医整合、优势互补治疗先兆流产显得尤为必要。目前，关于中医药治疗先兆流产的临床研究多来自于国内小样本试验，临床研究证据等级不高。因此，应进行大样本、随机双盲对照、多中心、国际性的临床试验，为中医药治疗先兆流产提供高级别的循证医学证据。

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（收稿日期：2018-07-11  本文編辑：王   蕾）