急性、迟发性、慢性假体周围感染的病原学特征及疗效分析

陈志，周宗科，沈彬，杨静，康鹏德，裴福兴

(1.福建医科大学附属协和医院骨科，福建 福州 350000；2.四川大学华西医院骨科，四川 成都 610041)

随着人口老龄化，需要进行关节置换的患者人数逐年增长，目前髋、膝关节置换术是治疗终末期关节疾病的有效手段。假体周围感染是关节置换的灾难性并发症，尽管通过提高手术技术、规范无菌操作及围手术期预防性使用抗菌药物等措施，假体周围感染的发生率已有所下降[1]，但随着进行关节置换人数的逐年增长，发生假体周围感染的绝对人数也在不断增加。假体周围感染的诊治十分困难，并发症高、治疗费用昂贵，给患者及医疗保健系统带来沉重的负担。

假体周围感染的病原菌谱广，可由单一或多种病原菌混合感染引起，并且不同地区、不同医疗机构的病原菌构成有所差异[2]。即便是同一医疗机构，因感染防治策略的改变，其病原菌构成也可能发生变化[3]。由此可见，导致假体周围感染的病原菌正逐渐呈现多元化与复杂化。

由于目前尚缺乏关于急性、迟发性、慢性假体周围感染的病原菌及耐药性特征的研究，对不同类型感染的治疗方式选择还存在争议。本文旨在通过回顾性分析华西医院骨科收治的髋、膝关节置换术后假体周围感染的微生物培养及药敏试验等数据，比较急性、迟发性及慢性感染病原菌构成及耐药性的特征，分析不同治疗方案的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入华西医院骨科自2010年1月1日至2015年12月31日根据诊断标准确诊为初次全髋、全膝关节置换术后假体周围感染的病例。纳入标准：初次全髋、全膝关节置换术后，根据假体周围感染诊断标准确诊为假体周围感染的病例。排除标准：膝关节单髁置换术后感染、人工股骨头置换术后感染、髋及膝关节置换术后假体松动、假体周围骨折等原因翻修术后感染及资料不完整的病例。本研究共纳入146例患者，其中男77例，女69例；年龄29～89岁，平均(57.37±14.74)岁。全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)术后假体周围感染111例，全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)术后假体周围感染35例。根据感染持续时间划分为：急性感染组(<3个月)，迟发性感染组(3～12个月)，慢性感染组(>12个月)[4]；其中急性感染19例(13.01%)，迟发性感染20例(13.70%)，慢性感染107例(73.29%，见表1)。

在肌肉骨骼感染协会诊断指南发布前，我院骨科假体周围感染的诊断标准为：a)术后出现不能解释的持续性或反复发作的疼痛；b)局部红肿、皮温升高、关节活动受限，伴或不伴窦道形成；c)红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-Reactive protein，CRP)升高；d)X线片提示进行性的骨质吸收、假体松动；e)关节液或组织标本微生物培养阳性。在肌肉骨骼感染协会诊断指南发布后，则参照指南进行诊断：符合以下2个主要标准的任意1个：a)存在与受累关节相通的窦道；b)2个或2个以上的关节液或组织标本微生物培养阳性；或b)符合以下5个次要标准的任意3个：(a)ESR>30 mm/h、CRP>10 mg/L；(b)关节液白细胞计数>3 000/uL；(c)关节液多核中性粒细胞比例>80%；(d)组织病理切片至少在5个高倍镜视野下发现白细胞计数超过5个；(e)1个关节液或组织标本微生物培养阳性[5]。对于部分病例尽管未符合以上诊断标准，但通过综合评估术前及术中资料高度怀疑为假体周围感染时，由科室专家组讨论做出诊断。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 研究方法 收集符合纳入标准患者的相关资料，包括：年龄、性别、受累关节、感染持续时间、微生物培养与药敏结果、手术方式及治疗效果等。对相关数据进行统计分析：a)统计培养阳性率、各类病原菌的构成比与耐药率；b)比较急性、迟发性及慢性组间培养阳性率、病原菌构成比与耐药率的特征；c)分析不同抗感染方案与手术方式的治疗效果。

2 结 果

2.1 病原菌构成及耐药性 根据病原菌培养结果显示，急性、迟发性及慢性感染的培养阳性率有降低的趋势，分别为89.47%、75.00%及71.03%。革兰阳性菌是各个类型感染的主要病原菌，在急性、迟发性、慢性感染中分别占57.89%、60.00%及54.21%，其中均以表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌所占比例最高。革兰阴性菌在急性、迟发性、慢性感染中分别占26.32%、5.00%、12.15%，以阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌为主。共有4例结核分枝杆菌感染、4例混合感染(见表2)。

各个类型感染的病原菌对利福平、利奈唑胺、呋喃妥因、替加环素及万古霉素有较高的敏感性，但对庆大霉素、克林霉素、β-内酰胺类(青霉素G、苯唑西林、头孢西丁)及喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)的耐药率较高。迟发性与慢性感染的病原菌对多种抗菌药物(庆大霉素、克林霉素、红霉素、环丙沙星等)的耐药率高于急性感染的病原菌(见表3)。

表2 各类型假体周围感染的病原菌分布及构成比[例(%)]

表3 各类型感染病原菌对抗菌药物的耐药性比较(%)

2.2 手术方式的选择及疗效 二期翻修是主要的手术方式，占89.72%(131/146)，清创保留假体占5.48%(8/146)，一期翻修占4.79%(7/146)。急性感染选择清创保留假体术式的比例较高，达42.11%(8/19)，而迟发性及慢性感染多选择二期翻修。在术后随访过程中，仅1例一期翻修术后感染复发，5例二期翻修术后感染复发，其中包括2例结核感染最终行膝关节融合术(见表4)。

表4 不同时间感染的手术方式选择情况[例(%)]

3 讨 论

3.1 致病机制 髋、膝关节置换术后假体周围感染的致病机制复杂，病原菌多经以下三种途径引起感染。a)术中污染：因无菌操作不规范，病原菌黏附于假体或进入手术部位，定植、增殖引起感染；b)伤口并发症：因伤口愈合不佳或感染，使浅层病原菌侵入，蔓延至受累关节；c)菌血症：病原菌经初始感染灶入血(如：皮肤、呼吸道、泌尿道等感染部位)引起菌血症，经血液循环到达受累关节[6-7]。文献报道，急性与迟发性感染多因术中污染或术后伤口并发症病原菌侵入所致，而慢性感染则多由菌血症引起[7]。

3.2 病原菌构成及药敏特征 微生物流行病学研究发现，革兰阳性菌是导致假体周围感染的主要病原菌，占64.6%～81.1%，其中以表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌的检出率最高，其次为肠球菌、链球菌等[8-9]。革兰阴性菌所致的感染占12.5%～21.5%，常见病原菌为大肠埃希菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等[10]。本研究的结果显示，三组感染的主要致病菌均为革兰阳性菌，以表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌所占比例最高。革兰阴性菌感染率较低，以大肠埃希菌、阴沟肠杆菌及铜绿假单胞菌为主。因此，在制定预防性及经验性抗感染方案时应注意覆盖革兰阳性菌，尤其是葡萄球菌。

由于抗菌药物的不合理使用、病原菌生物膜的形成及耐药基因的传递，病原菌的耐药率日益升高[8，11-13]。本研究的药敏结果显示病原菌对利福平、呋喃妥因、利奈唑胺、万古霉素有较高的敏感性，但对β-内酰胺类抗菌药物耐药率较高。此外，随着感染持续时间的延长，病原菌对多种抗菌药物(克林霉素、红霉素、环丙沙星、左氧氟沙星)的耐药性逐渐增加。原因可能为：a)病原菌(尤其是葡萄球菌)极易黏附在假体表面，形成生物膜，随着感染时间的延长，病原菌逐渐形成生物膜并隐藏于其中[12]；b)生物膜是病原菌抵御宿主免疫系统、阻碍抗菌药物渗入的屏障，包含于生物膜内的病原菌相互间可进行耐药基因的传递，诱导耐药性的产生及扩散[13]；c)迟发性、慢性感染通常较急性感染接受更长时间的抗菌药物治疗，不恰当的抗菌药物使用又诱导耐药性的产生。

3.3 治疗方案选择 假体周围感染的治疗目标为：治愈感染、防止复发、重建无痛且功能良好的关节。成功的治疗需制定个体化的抗感染及手术方案，包括：扩创保留假体、一期翻修、二期翻修、关节融合或截肢术。手术方式的选择应综合考虑感染持续时间、局部软组织条件、病原菌种类与耐药性、假体的稳定性、患者的健康状态等因素。扩创保留假体适用于无窦道形成、假体固定良好的急性感染患者。一期翻修适用于软组织条件良好、术前已明确为低毒力病原菌感染的患者[10]。二期翻修在北美是治疗假体周围感染的金标准，适用于宿主骨储备良好、能耐受多次手术的患者，尤其适用于高毒力病原菌感染、混合感染及软组织条件不佳的患者[14-15]。我科收治的患者中慢性感染的比例高，绝大部分患者采取二期翻修，同时经严格把握手术适应证，部分患者采用清创保留假体及一期翻修。我科假体周围感染较高的治疗成功率与全面的术前评估、手术适应证的准确把握、细致的手术技术及严格的围术期管理密切相关。其中，彻底的术中扩创，降低病原菌的载荷十分重要，同时对于行二期翻修的患者在假体重新植入前还需仔细评估感染控制情况，若怀疑感染仍未治愈则需重复进行扩创，更换抗生素骨水泥临时假体，直至感染治愈，如此才能降低术后感染复发的风险。

本研究显示目前假体周围感染的病原菌谱广且复杂，各个类型感染的病原菌均以革兰阳性菌为主，故预防性及经验性抗感染方案的抗菌谱应注意覆盖革兰阳性菌，尤其是葡萄球菌。病原菌对多种抗菌药物有较高的耐药率，并且随着感染持续时间的延长，耐药率有增高的趋势。因此，抗感染方案的制定应个体化，需结合细菌培养与药敏结果、药物生物利用度，并依据治疗后症状、体征及生化指标的变化，及时调整抗菌药物种类及疗程。在选择手术方式前应进行全面的评估，准确把握各种术式的适应证，术中扩创应细致且彻底，如此才能提高治疗的成功率。