急性白血病合并皮肤波氏假霉样菌感染1例

邹 浩,宋 飞,刘秋菊,高素君

(吉林大学第一医院肿瘤中心血液科,吉林 长春130021)

尖端赛多孢子菌(Scedosporium)及其有性期波氏假霉样菌(Pseudallescheria boydii，P.boydii)引起的疾病统称为假霉样真菌病(pseudallescheriasis)。急性白血病合并真菌感染最常见于肺部，皮肤深部真菌感染较为罕见。本文报道1例急性淋巴细胞白血病患者，化疗后出现皮肤感染，病理结果诊断为皮肤深部波氏假霉样真菌感染，结合临床资料并回顾相关文献分析急性淋巴细胞白血病合并皮肤假霉样真菌病的临床特点及诊疗经验。

1 临床资料

患者，女，27 岁，因“间断乏力1 月，加重3 天”就诊于我院。入院时体温正常，查体贫血貌，余未见明显异常，血常规：白细胞0.58×109/L(参考值 3.50-9.50×109/L),中性粒细胞绝对值0.10×109/L，血红蛋白36.6 g/L，血小板71×109/L；血清白蛋白36.5 g/L。骨髓涂片及活检提示原始细胞占73.5%，骨髓流式细胞学主要表达CD3、CD17、CD38、CD7、cTdT、CD56、cCD3、CD123和CD33，考虑早前T型幼稚细胞，染色体检查及融合基因检查结果阴性，明确诊断为急性T淋巴细胞白血病ProT型(高危组)[1]。

5月10日-5月31日期间给予[VICP]标准剂量化疗(V长春地辛:4 mg d1、8、15、22；CTX环磷酰胺：750 mg/m2d1、8、15、22；P强的松：60 mg/m2；I伊达比星:10 mg/m2)。患者入院时体温正常，存在中性粒细胞缺乏，给予阿昔洛韦、左氧氟沙星预防性抗感染治疗。化疗第21 天患者出现发热达38.5℃伴咳嗽咳痰，查体双肺呼吸音粗，白细胞0.08 ×109/L，降钙素原22.08 ng/ml(参考值 0-0.50 ng/ml)，超敏C反应蛋白66.50 mg/L(参考值 0-3.5 mg/L)，白蛋白30.3 g/L，血培养:阴沟肠杆菌溶解亚种，行肺部CT提示右肺中叶少许炎性索条，诊断双肺肺炎、脓毒血症、低蛋白血症，根据药敏结果更换为美罗培南联合依替米星抗感染治疗。化疗间歇第3 天，患者持续发热体温波动于38.5 ℃-39.0 ℃之间，咳嗽咳痰加重，听诊双肺出现湿啰音，复查肺CT提示右肺上叶团片影，对比前片为新增病变，考虑炎变，白细胞0.12×109/L，中性粒细胞绝对值0.02×109/L，降钙素原2.23 ng/ml，超敏C反应蛋白43.80 mg/L，同时痰真菌培养结果:烟曲霉(少量)，诊断侵袭性肺真菌病(拟诊)[2]，予以伏立康唑抗真菌治疗。至化疗间歇第6 天，患者持续发热，体温波动于38.5 ℃-39.2 ℃之间，并出现躯干、四肢散在蚕豆大红色斑丘疹、结节、脓丘疹，触痛明显，白细胞0.24×109/L，中性粒细胞绝对值0.04×109/L，降钙素原(PCT)0.21 ng/ml，超敏C反应蛋白113 mg/L，不能除外药物过敏或皮肤软组织感染及播散性真菌感染，更换美罗培南为哌拉西林/他唑巴坦，加用万古霉素，抗真菌治疗改用卡泊芬净并行皮肤活检及皮肤病理。间歇第16天，患者体温恢复正常，咳嗽咳痰明显好转，听诊双肺散在湿啰音，皮肤损害未见进展，白细胞(WBC)3.64×109/L，中性粒细胞绝对值(NE#)3.01×109/L，超敏C反应蛋白52.6 mg/L，复查肺部CT提示右肺中叶、左肺上叶、舌叶见大小0.5-1.4 cm结节状高密度影，边缘毛糙，部分内见空腔影，不除外真菌感染所致，同时皮肤病理结果回报(图1)提示皮肤深部真菌感染，诊断皮肤真菌感染，停用万古霉素，继续哌拉西林/他唑巴坦联合卡泊芬净治疗，并完善真菌培养。间歇第21天，患者无发热，无明显咳嗽咳痰，皮损面积较前缩小，真菌培养回报考虑波氏假霉菌样真菌属真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，持续卡泊芬净抗真菌治疗共4 周后皮损明显好转，部分结节结痂脱落，复查肺部CT结节较前明显好转，顺利进入下一疗程化疗。

2 讨论

侵袭性真菌病(IFD)是急性白血病常见并发症。国内前瞻性、多中心流行病学研究(CAESAR研究)显示，接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD 的总发生率为2.1%，尤其多见于诱导化疗期间[3]。念珠菌和曲霉菌是血液病化疗患者IFD 最常见致病菌。感染部位以口腔及呼吸道最为常见，亦可见于胃肠道、皮肤软组织、泌尿系统等感染，皮肤真菌感染较少见[2，4-5]。导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，国内多中心临床研究提示，血液恶性病化疗患者中，男性、既往真菌感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒缺、粒缺持续超过10 天和化疗后出现低蛋白血症共7 项临床指标为IFD 相关独立危险因素[3]。由于IFD 的临床症状和体征缺乏特异性，确诊依赖活组织病理检查和(或)无菌部位培养真菌学标准，因此难以明确诊断、及时治疗。

图1 皮肤病变病理：表皮角化过度伴角化不全，棘层轻度增生肥厚、海绵水肿，真皮血管周围少量至中等量炎细胞浸润，真皮中下部可见大量PAS染色阳性的孢子及菌丝。符合皮肤深部真菌感染(×40)

假霉样真菌病的皮肤改变多表现为红斑和结节，表面可覆盖白色鳞屑，可发展为浸润性红斑。皮损活检可见表皮呈假上皮瘤样增生，真皮网状浅层小血管明显扩张，其周围由上皮细胞、组织细胞、淋巴细胞或成纤维细胞构成小灶状浸润。真皮网状深层可见破坏的毛囊、皮脂腺、汗腺及其周围出现的肉芽肿，肉芽肿由淋巴细胞、上皮样细胞、浆细胞、组织细胞和成纤维细胞及巨噬细胞等构成，可深达脂肪层，可形成溃疡，PAS染色可见菌丝及孢子。血清学实验尚不能支持或否定诊断，组织病理学亦不能充分鉴别，最终鉴定需取决于分离培养[6，7]。

波氏假霉样真菌对唑类、棘白菌素类敏感，对多烯类耐药，而对5-氟胞嘧啶完全耐药。伏立康唑是最有效的治疗药物，早年亦有伊曲康唑成功治疗报告。卡泊芬净、米卡芬净钠对波氏假霉样真菌具有一定活性，表现为剂量依赖性敏感。此病例患者具有化疗后发生粒缺、粒缺持续超过10 天和化疗后出现低蛋白血症3 项真菌感染危险因素，肺部感染亦可能同时存在假霉样真菌肺炎，并播散至皮肤。患者应用伏立康唑治疗肺部真菌感染3天后出现皮损表现更换为卡泊芬净，应用伏立康唑治疗时间短，真菌培养结果回报前持续应用卡泊芬净治疗病情缓解，提示卡泊芬净为有效治疗药物。此外，假霉样真菌病抗真菌治疗的最佳持续时间尚不清楚，有报道应用伊曲康唑4 周成功治疗外伤所致皮肤假霉样真菌病[8]，本病例应用卡泊芬净4 周后治愈，提示抗真菌治疗时间应较长。