系统性红斑狼疮合并间质性肺炎的实验室指标特点及分析

崔晓蕊，马翠丽，郭嘉隆，李 萍，毕黎琦

(吉林大学中日联谊医院 风湿免疫科，吉林 长春130033)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种弥漫性自身免疫病，其特点是多脏器多系统受累。肺是SLE常见的受累器官，其表现多样，包括胸腔积液、间质性肺炎、肺动脉高压、弥漫性肺泡出血、肺栓塞等，总体发生率较高[1]。其中间质性肺炎(IP)是SLE常见的合并症，严重影响患者生活质量及预后。由于间质性肺炎起病隐匿，且缺乏特异性血清标志物，确诊时往往已发生不可逆转的纤维化病变。本研究旨在通过分析SLE-IP患者的实验室检查指标特点，尤其是外周血淋巴细胞亚群特点，探讨SLE-IP的早期预测指标及新的治疗靶点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选取了2016年1月至2018年6月于吉林大学中日联谊医院风湿免疫科确诊为SLE的60例住院患者，所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准[2]。SLE-IP组30例，患者同时符合2008年英国胸科学会颁布的肺间质病诊断指南的诊断标准[3]，其中女性29例，男性1例，年龄19-42岁，平均(30.38±6.16)岁。另30例为未合并间质性肺炎(NIP)的患者，年龄、性别与SLE-IP组相匹配，为对照组，其中女性29例，男性1例，年龄15-47岁，平均(27.31±8.15)岁。所有患者均排除其他因素导致的间质性肺炎、合并其他结缔组织病、处于妊娠及哺乳期的女性患者。

1.2 实验室检查指标

1.2.1收集所有患者的病程、疾病活动度评分(SLEDAI)[4]、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA，IgG，IgM)、血清补体水平(C3,C4)、血液常规检测(WBC、RBC、HgB、PLT、LYM)、乳酸脱氢酶(LDH)、血胱抑素(CysC)、尿α1微球蛋白(尿α1-MG)、自身抗体(ANA、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体)等相关数据。

1.2.2外周血淋巴细胞亚群应用BDFACSAria流式细胞仪(BD 公司，美国)，使用相应配套试剂，采用流式细胞术进行检测，所有步骤均严格按试剂说明书进行。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 SLE-IP组与SLE-NIP组的一般情况及疾病活动度比较SLE-IP组患者病程明显长于SLE-NIP组(P<0.05)，SLEDAI评分明显高于SLE-NIP组(P<0.01)，性别、吸烟史、年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般情况及疾病活动度评分比较

注：“*”表示两组比较，P<0.05。“**”表示两组比较，P<0.01。

2.2 SLE-IP组与SLE-NIP组实验室指标差异分析SLE-IP组患者的ESR、IgG、IgA、CREA、CysC、尿α1-MG明显高于SLE-NIP组(P<0.05)，而RBC、HgB明显低于对照组(P<0.05)，CRP、IgM、补体C3、补体C4、WBC、LYM、PLT、血α1-MG、尿MA两组相比差异无统计学意义(P>0.05)，是否同时合并狼疮肾炎(LN)、ANA、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体阳性率，两组间无显著性差异(P>0.05)(见表2)。

表2 两组患者实验室指标比较

注：“*”表示两组比较P<0.05，“**”表示两组比较P<0.01(其中CREA、CysC、血α1-MG、尿α1-MG、尿MA为两组未合并LN的患者指标，SLE-IP组21人，SLE-NIP组22人)。

2.3 SLE-IP组与SLE-NIP组外周血淋巴细胞亚群比较SLE-IP组患者CD3+淋巴细胞表达百分率65.80%(45.30%,79.25%) 低于NIP组80.80%(73.30%，84.10%)(P=0.008)，CD3+CD8+淋巴细胞表达百分率(31.38±12.11)%低于NIP组(41.37±9.67)%(P=0.006)。SLE-IP组CD3-CD19+淋巴细胞表达百分率(16.19±12.69)%高于NIP组(9.22±6.39)%(P=0.032)(见图1)，CD3+CD4+淋巴细胞、CD3-CD16+CD56+细胞表达百分率及CD3+CD4+/CD3+CD8+比值两组相比无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

间质性肺炎是SLE常见的合并症，是SLE患者预后不良的重要因素之一[5]。间质性肺疾病早期缺乏特异性症状、体征及相关实验室检查证据，诊断率不高，当出现典型临床特征时多数患者的病情已发展至严重阶段，且治疗效果往往不理想，预后较差。本文通过分析SLE-IP患者实验室指标特点，以期发现SLE-IP的早期预测指标，寻找新的治疗靶点，从而改善患者预后，尽可能延长患者生存时间。

注：“*”表示两组比较P<0.05，“**”表示两组比较P<0.01

本研究结果显示，合并间质性肺炎的SLE患者与对照组相比病程更长、SLEDAI评分更高、血沉更高，提示病程长、疾病活动度高、血清炎症指标高的SLE患者更容易合并间质性肺炎，这与林冰[6]关于SLE合并肺损害的临床特点分析结果一致。

不同结缔组织病相关间质性肺炎最初都是以肺泡炎的形式出现，在多种细胞因子和炎性介质的参与下，才逐步形成纤维细胞的增生和胶原的增殖，最终致肺部纤维化[7]。肺损伤期间肺泡Ⅱ型上皮细胞、内皮细胞和嗜中性粒细胞中 LDH的合成增加，释放到血液致LDH 水平升高，LDH可以作为间质性肺病的血清学指标[8]。国内有关类风湿关节炎伴间质性肺疾病(RA-ILD)的临床分析[9]结果显示LDH升高与间质性肺疾病的发生密切相关。另有研究发现IgG4常与纤维硬化和闭塞性静脉炎相关[10]。IgA多与狼疮性肾炎相关[11]，与肺部病变相关性报道少。本研究发现间质性肺炎组IgG、IgA、LDH较对照组明显升高，提示IgG、IgA 、LDH升高患者，需警惕间质性肺炎的发生。可进一步行关于IgG分型与间质性肺炎相关性研究。

有研究表明，间质性肺炎患者中白介素6[12]、肿瘤坏死因子-α[13]等细胞因子升高，这些细胞因子可通过抑制促红细胞生成素的生成、影响铁转运、减少红细胞寿命等因素导致贫血。本研究表明间质性肺炎组患者RBC、HgB较对照组明显降低，而WBC、LYM、PLT两组间无显著性差异。这与以往研究结果一致。Duran S研究[14]表明合并严重贫血的SLE患者较合并轻/中度或无贫血的SLE患者更易出现心脏、肺部、肾脏等多器官的受累。SLE血液系统损害发生率与SLE疾病活动度呈正相关[15]。综上我们考虑间质性肺炎的发生可能与血液系统受累存在共同作用机制，而且以红系为主，提示合并贫血的SLE患者更应警惕间质性肺炎的发生。SLE合并间质性肺炎同时伴随贫血的患者，及时纠正贫血、对症治疗，有利于改善预后。

本研究显示SLE-IP患者与NIP组相比，同时合并LN的比率差异无统计学意义。但两组未合并LN患者的CysC、尿α1-MG相比有显著性差异。CysC可以作为肾小球滤过功能早期受损的实验室指标[16]，尿α1-MG可作为肾小管早期损伤的指标，且可早于尿MA出现[17]。郭强等人研究[18]表明肾活检中显示肾小球玻璃样血栓患者，肺CT上表现为磨玻璃影。上述研究提示合并间质性肺炎的SLE患者较无间质性肺炎的SLE患者可能更早出现肾脏功能损害。

近年来，关于SLE患者自身抗体与间质性肺炎的相关性研究争议较大。有研究表明，ANA阳性率在自身免疫相关的间质性肺炎患者要高于未发生间质性肺炎患者[19]。林冰[6]等人关于100例SLE肺损伤的研究中指出与无肺损害的患者相比，SLE合并肺损害患者抗dsDNA抗体水平较低，而Hedgpeth MI[20]表示肺间质疾病的严重程度与狼疮特异性血清标志物抗dsDNA抗体无关，且与抗SSA抗体相关性较弱。抗Sm抗体是SLE标志性抗体，有研究显示抗Sm抗体与间质性肺炎相关[21]。本研究显示ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性率两组间无显著性差异，考虑与纳入样本量较少有关，有待扩大样本量进一步探讨。

T细胞和B细胞功能改变在SLE的发病中起关键作用[22]。SLE患者的CD8+T细胞功能失调，不能抑制CD4+T细胞作用，因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常导致新抗体不断出现，使自身免疫持续存在[23]。因此，B细胞可作为SLE的治疗靶点，例如CD20单抗可以作为治疗结缔组织病相关间质性肺病的新选择[24]，另外治疗SLE的新药贝利木单抗(一种抗Blys单克隆抗体)可通过阻断B细胞亚群进一步发育、减少生存周期进而减少自身抗体产生来达到良好的治疗作用。本研究表明，SLE-IP组CD3+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞较NIP组明显降低，CD3-CD19+B淋巴细胞较NIP组明显升高。故提示间质性肺炎的发生及发展可能与患者外周血淋巴细胞亚群功能紊乱有关，尤其是与B细胞持续活化相关，因此检测SLE患者外周血淋巴细胞亚群情况，有助于早期预测间质性肺炎的发生并指导治疗。

综上所述，系统性红斑狼疮合并间质性肺炎患者多具有病程长、疾病活动度高等特点，ESR、IgG、IgA、LDH、CysC、尿α1-MG、RBC、HgB、CD3+淋巴细胞、CD3+CD4+淋巴细胞、CD3-CD19+淋巴细胞可能作为SLE合并间质性肺炎的早期预测指标，尤其是B细胞功能持续活化的SLE患者需警惕间质性肺炎的发生。以B细胞为治疗靶点的SLE治疗药物可能成为SLE合并间质性肺炎的有效治疗药物。