阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者不同程度氧减指数与肾功能早期损害

庞 礴 李涛平 孙耕耘

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是以睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，反复夜间低氧血症、高碳酸血症、觉醒和睡眠结构紊乱为主要表现和特征的慢性疾病，在慢性肾脏病中有较高的患病率[1]。早期肾功能损害起病隐匿，临床表现不典型，易被忽略，目前关于OSAHS与早期肾功能损害的报道较少。氧减指数(oxygen desaturation index, ODI)反映了OSAHS患者夜间期间的间歇性低氧发生次数，并且与睡眠呼吸暂停指数(apnea hypopnea index, AHI)有较好的相关性[2]。本研究探讨不同程度ODI的OSAHS患者是否存在早期肾功能损害。

资料与方法

一、研究对象

研究对象均来自南方医科大学南方医院睡眠医学中心2014年1月至2015年12月诊断为OSAHS的患者共187例，根据多导睡眠(polysomnography, PSG)监测结果中ODI指数分为三组(轻度5≤ODI<15、中度15≤ODI<30、重度30≤ODI)，记录患者病史、体征及一般情况(性别、年龄等)。监测内容包括：脑电、眼电、下颌肌电、口鼻气流、胸腹运动、经皮氧饱和度及心电、鼾声、体位。根据美国睡眠医学会(AASM)睡眠及相关事件判读手册分析睡眠报告。高血压、糖尿病、冠心病的诊断分别采用2017年中国高血压防治指南、2017中国2型糖尿病防治指南、2018中国冠心病诊断与治疗指南诊断标准。所有对象经过严格筛选，排除泌尿系统疾病、前列腺疾病、未控制的高血压、糖尿病、恶性肿瘤、血液系统疾病及其他可能影响肾脏功能的自身免疫性疾病等，妊娠、哺乳期及服用避孕药的女性排除在本研究之外。所有受试者均签署知情同意书。

二、研究方法

实验者要求在晚上进入睡眠监测室，22:00前排出小便并进行PSG监测，监测大于7 h，次晨6:00卧位空腹抽取静脉血、留取尿液送检我院检验科采用全自动生化分析仪查血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, Cr)、血清胱抑素C(serum cystine C, sCys-C)、血清β2微球蛋白(serum β2microglobulin, β2-MG)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷(N-acetyl-β-d glucosamine, NAG)等指标。所有受试者睡前禁止大量饮水、饮浓茶、咖啡及应用利尿剂，排空夜间潴留尿液后，采集第一次晨尿检测NAG，采用MPT-NAG法测定。试剂盒由合肥泽木生物科技有限公司提供，所有标本均严格按照试剂盒说明书操作。

三、统计学方法

结 果

一、患者一般资料比较

各组患者随着ODI指数增高，男性比例有逐渐增高趋势，中重度组患者男性比例明显偏高，与轻度组患者比较有统计学差异(P<0.05)；AHI指数、体重指数(BMI)及高血压发病率随着ODI指数升高呈明显升高趋势，中重度组与轻度组患者比较有统计学差异(P<0.05)；各组患者年龄比例分析中，虽然中重度组患者年龄偏大，但各组比较无显著统计学差异(P>0.05)；基础疾病统计发现各组患者糖尿病、冠心病发病率随着ODI指数升高有升高趋势，但组间比较无显著统计学差异(P>0.05)；各组间相关性分析发现，ODI指数与AHI、BMI、性别、高血压发病率存在明显正相关(r=0.832、0.257、0.578、0.381，P<0.05)，见表1。

二、患者肾功能指标比较

各组患者指标分析中sCys-C、β2-MG、尿NAG随着ODI指数升高有明显升高趋势，组间比较有统计学差异(P<0.05)；SOD随着ODI指数升高有下降趋势，组间比较有统计学差异(P<0.05)；BUN、Scr随着ODI指数增高有升高趋势，但各组间比较无明显统计学差异(P>0.05)；各组间相关性分析发现，ODI指数与sCys-C、β2-MG、尿NAG存在正相关(r=0.0.312、0.245、0.267，P<0.05)；ODI指数与SOD呈负相关(r=-0.383，P<0.05)，见表2。

表1 各组临床特征的统计描述及单因素分析比较结果

注：a与1组比较P<0.05；b与2组比较P<0.05

表2 各组患者ODI与生化检验结果

注：a与轻度组比较P<0.05；b与中度组比较P<0.05

讨 论

OSAHS是一种常见的睡眠结构紊乱性疾病，可导致高血压、脑血管疾病、2型糖尿病、脂代谢异常及肝肾功能损害等多种并发症[3-4]，流行病学调查显示OSAHS的平均发病率在中年人群中达2%～4%[5]。目前OSAHS的诊断及严重程度的判定主要标准是AHI，但AHI需经多导睡眠监测获取，而ODI为夜间平均每小时指尖血氧饱和度下降4%的次数，临床上较容易获取，与AHI一致性高，能有效的反映夜间间歇性低氧的发生次数[2，6- 7]。

从1990年到2010年的二十年间，全世界慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)的死亡率增加了82%，OSAHS作为CKD的独立致病因素，已经受到临床医师的注意[8-11]。早期肾功能损害起病隐匿容易被人忽略，许多患者由此进展为肾病终末期，严重影响了生活质量和寿命[3]。

对于OSAHS引起肾功能损害的机制，Sim等[12]研究报道OSAHS对肾脏功能的影响涉及滤过功能、重吸收功能和分泌功能等多方面。Mavanur等[13]报道，慢性间歇性缺氧通过刺激交感神经系统、内皮功能紊乱、氧化应激及炎症反应引起肾损害。钟旭等[14]研究报道，OSAHS夜间发生的间歇性缺氧刺激交感神经使其兴奋性升高，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生强大的缩血管作用，其收缩肾出球小动脉的作用强于入球小动脉，继而引起缺血性肾损害和蛋白尿；反复低氧血症，高碳酸血症，可相继引起肺动脉高压，右心房压力升高，中心静脉压升高，肾静脉压力升高，肾小球毛细血管静脉压升高，从而使肾小球基底膜的晶体结构发生可逆性改变，产生蛋白尿。

临床上常用BUN、SCr评估肾小球滤过功能，但敏感性较差。一般认为当肾小球滤过率降至正常50%以下时，血清BUN才开始升高，而当肾小球滤过率降至正常的1/3以下时，SCr才会迅速升高，因此不能作为肾脏早期损害的指标[15]。sCys-C能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎完全被重吸收和降解，可反映肾功能早期损害和肾小球滤过率迅速变化[16]。β2-MG也能自由通过肾小球滤过膜，当肾小球滤过功能下降时血β2-MG 升高，故血β2-MG 也是评价肾小球滤过功能的理想指标。NAG是细胞内溶酶体水解酶，来自于肾近曲小管上皮细胞溶酶体中，是肾小管损伤的敏感指标[17]。sCys-C、血β2-MG、NAG升高均可提示存在早期肾功能的损害。

有学者认为OSAHS患者由于慢性间歇性低氧所致的大量的氧自由基和炎症反应会造成肾小球上皮足突融合，减小肾小球滤过膜的通透性，进而导致sCys-C浓度升高[18]。而国内外学者在研究中发现OSAHS患者sCys-C的平均水平明显高于健康对照组，此外重度OSAHS组sCys-C浓度较轻、中度组明显升高[19-21]。Zhang等[22]发现sCys-C浓度与AHI、低氧指数有正相关。而在对β2-MG的研究中，有学者发现，轻、中度OSAHS 组血清β2-MG 含量与健康对照组相比无显著性差异，重度OSAHS 组血β2-MG 含量明显升高[23]，提示当肾小球滤过功能下降时，血β2-MG的升高早于血肌酐和尿素氮的升高，早于GFR的下降。同样，相关研究表明OSAHS患者夜间发生的慢性间歇性低氧可破坏肾小管上皮细胞膜结构，使尿NAG水平明显升高[24]。NAG在肾功能早期损伤时的敏感度、特异性、准确性分别为96.9%、90.2%、91.6%[25]。研究发现，OSAHS组患者尿NAG水平显著高于健康组，OSAHS患者重度组尿NAG明显高于轻、中度组，并且尿NAG浓度与AHI呈正相关，与MSaO2和LSaO2均呈负相关，联合检测尿NAG和尿α1-MG较单一指标阳性更高，可动态观察肾小管间质病变过程[26-27]。慢性间歇性低氧可促使机体活性氧的产生增加，启动炎症级联反应，分泌多种细胞因子、趋化因子及黏附分子，影响小血管紧张度的调节、血管的收缩及激素类产物的修饰，从而导致广泛的血管内皮损伤、内皮功能不良[28]，而SOD是反映机体抗氧化能力的客观指标，其下降提示重度OSAHS患者处于氧化应激状态。

本研究中发现随着ODI程度的增加，BUN、SCr未有明显升高，但sCys-C、β2-MG、NAG呈升高趋势，且3组患者的差异有统计学意义，SOD随着ODI指数升高有下降趋势，重度OSAHS患者的sCys-C、β2-MG、NAG较轻、中度患者明显升高，而SOD较轻、中度患者明显降低，提示在BUN、SCr未出现异常时，重度OSAHS患者已发生了早期肾功能损害。其损害机制可能与慢性间歇性低氧诱发的氧化应激和炎症反应有关。