大剂量阿托伐他汀治疗脑血栓对延缓动脉粥样硬化、降低血脂的作用

黄志红 郭伟强 张国平 危香莲 谢祥妹

(韶关市粤北人民医院全科医学科，广东 韶关 512026)

脑血栓的形成机制较为复杂，目前的主流观点认为血管内皮损伤、血脂异常、高血压引发的剪切力和动脉分叉处产生的血液涡流是其主要形成原因〔1〕。所以，就脑血栓的治疗而言，除有效控制血压外，尚需积极处理异常的血脂并恢复损伤的血管内皮，才能最终延缓动脉粥样硬化的发展，降低心脑血管不良事件的发生率〔2〕。他汀类药物是目前抗动脉粥样硬化的重要药物，研究表明，其除了具有降脂作用，还具有一定的抗炎效应，但抗炎效应是否也参与降脂机制尚不甚明了〔3〕。当前，已有研究发现，白细胞介素(IL)-18作为一个促炎症因子，可能增加动脉粥样硬化斑块的易损性；同时，IL-10作为主要的抗炎症因子，有抗动脉粥样硬化和稳定粥样斑块的作用，两者的相互平衡与相互制约在动脉粥样硬化斑块的形成过程中具有重要意义〔4〕。本研究拟探讨IL-18、IL-10与脑血栓动脉粥样硬化斑块不稳定的相关性和阿托伐他汀抗脑血栓动脉粥样硬化的可能机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选自2015年10月至2017年12月粤北人民医院全科医学科收治的脑血栓患者100例。纳入标准：(1)首次发病，且起病不超过72 h；(2)经头颅CT或MRI检查后明确诊断为脑血栓；(3)颈动脉超声检查提示已形成动脉粥样硬化斑块；(4)至少3个月没有服用降脂类药物。排除标准：(1)严重的心肝肾功能不全、严重感染、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、6个月内遭受重大外伤手术史等；(2)3个月内服用过非甾体类抗炎药；(3)他汀类药物过敏；(4)不能坚持服药。根据随机数字法原则，将入选患者分为对照组(50例)和观察组(50例)。对照组中男29例，女21例，年龄53～77岁，平均(64.16±6.33)岁，合并高血压23例，糖尿病10例；观察组中男32例，女18例，年龄50～76岁，平均(63.75±6.47)岁，合并高血压21例，糖尿病7例。两组基线资料(性别、年龄、基础疾病)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经患者及家属签字认可，该院医学伦理委员会批准通过。

1.2治疗方法 对两组患者中合并高血压、糖尿病者给予常规降压、降糖治疗。此外，两组均口服阿托伐他汀钙(生产厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字：J20070061，20 mg/片)及阿司匹林肠溶片(生产厂家：拜耳制药有限公司，国药准字：J20080078，100 mg/片)。对照组予阿托伐他汀钙20 mg/次，1次/d；阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d；观察组予阿托伐他汀钙40 mg/次，1次/d；阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d。两组每个疗程的时间均为1个月，连续3个疗程。

1.3监测指标 监测两组用药前后收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的变化，分别于疗程开始前和结束后使用台式水银血压计测量同一侧上肢血压，并做好记录。

检测两组用药前后血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，分别于疗程开始前和结束后采集空腹静脉血3～5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 000 r/min离心15 min，取上清液，低温冰箱保存，实验室送检。仪器为Au-640全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)。

观察两组用药前后颈动脉斑块分级的变化。分别于疗程开始前和结束后采用GE 500型彩色超声诊断仪(美国GE公司)行颈动脉超声检查，检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)，若IMT>1.1 mm视为有颈动脉斑块。斑块分级标准：(1)0级：1.1 mm

检测两组用药前后IL-18、IL-10水平，分别于疗程开始前和结束后采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定单核细胞培养上清液的IL-18、IL-10浓度。

1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件，计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前、后血压变化 疗程开始前，两组SBP和DBP差异均无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，两组SBP和DBP均明显降低(P<0.05)，且观察组较对照组降低更显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、后SBP和DBP比较

与疗程开始前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

2.2两组治疗前、后TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较 疗程开始前，两组TG、TC、LDL-C和HDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，两组TG、TC、LDL-C均明显降低，且观察组较对照组降低更加显著(P<0.05)；两组HDL-C明显升高，且观察组较对照组升高更加显著(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、后TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较

2.3两组治疗前、后颈动脉斑块分级比较 疗程开始前，颈动脉斑块分级为：观察组，0级1例，Ⅰ级9例，Ⅱ级25例，Ⅲ级15例；对照组，0级1例，Ⅰ级7例，Ⅱ级28例，Ⅲ级14例；两组间差异无统计学意义(χ2=0.454,P=0.929)。疗程结束后，观察组0级11例，Ⅰ级20例，Ⅱ级14例，Ⅲ级5例；对照组0级6例，Ⅰ级13例，Ⅱ级20例，Ⅲ级11例；两组间差异具有统计学意义(χ2=8.532,P=0.036)。

2.4两组治疗前、后IL-10和IL-18水平比较 疗程开始前，IL-10和IL-18水平差异均无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后，两组IL-10均明显升高(P<0.05)，但观察组升高更多(P<0.05)；同时，两组IL-18均明显下降(P<0.05)，且观察组下降更多(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前、后IL-10和IL-18水平比较

3 讨 论

研究已证实：脂质代谢紊乱是引发脑血栓形成的重要原因〔6〕。当出现脂质代谢紊乱时，动脉血管受到损伤，粥样硬化斑块加速形成，随着血管壁的炎症反应，血小板大量聚集，最终导致脑血栓。因此，脑血栓的治疗原则应该是控制血脂水平和降低血小板聚集〔7〕。

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，是用于防治动脉粥样硬化和高脂血症的重要药物〔8〕。传统观点认为，阿托伐他汀通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶，减少了胆固醇的合成，降低了极低密度脂蛋白颗粒的分泌和聚集，最终降低了TG浓度；提高LDL受体的数量和活性，加速血液中LDL-C的清除速度，抑制极低密度脂蛋白胆固醇的合成，通过调节血脂代谢，阻碍了动脉粥样硬化的形成，破坏已形成斑块的稳定性，甚至发生逆转〔9〕。本研究结果显示，阿托伐他汀在改善血压、血脂和动脉粥样硬化等方面具有明显效应，且其效应随着阿托伐他汀使用剂量的增加而加强。

有关脑血栓的发病机制，有学者认为，动脉粥样硬化斑块的易损性是脑血栓的发病基础，而炎症反应在脑血栓易损斑块的发生、发展和破裂过程中发挥着至关重要的作用〔10〕。当前，参与反应的多项炎症因子成为研究领域的热点〔11〕。IL-18是一种促炎症因子多效能前炎症细胞因子，在体内与受体结合后，通过一系列途径诱导许多炎症因子表达，引起生物学效应〔12〕。有研究发现，IL-18前体、IL-18 mRNA 在动脉粥样硬化斑块呈高表达，但在正常动脉中却少见，并比较了稳定性斑块和不稳定性斑块，结果发现在不稳定性斑块中IL-18 mRNA明显增加，认为斑块的不稳定与IL-18有关〔13〕。IL-10是一种内源性炎症及免疫抑制因子，可抑制炎性细胞因子生成，调节中性粒细胞的浸润和细胞间黏附因子的表达，减慢动脉粥样硬化的进程〔14〕。有研究发现，巨噬细胞的积聚是不稳定性斑块的特性之一，当其增长时，IL-10的浓度发生显著性变化〔15〕。此外，血清IL-10水平减少不仅标志着斑块易损性增加，更预示着急性缺血性事件的预后不良〔16〕。可见，IL-10 的免疫抑制作用在预防、延缓甚至逆转脑血栓的发展和稳定动脉粥样硬化斑块的过程中都起到重要的保护作用〔17〕。本研究提示阿托伐他汀可能通过抗炎机制参与了延缓动脉粥样硬化的过程，且其效应同样随着阿托伐他汀使用剂量的增加而加强。

综上所述，阿托伐他汀具有明确的延缓动脉粥样硬化和降低血脂的作用，而通过抗炎机制影响体内IL-18和IL-10水平可能是其延缓动脉粥样硬化过程的重要机制之一。