CysC和RBP水平评价血清肌酐参考范围的截断值研究*

蒋慧晖,张 帆,满雪芹,燕 玲,李庆琳,李 慧，陈维贤，周 华△

(1.重庆医科大学附属第二医院血液内科实验室 401336;2.重庆医科大学公共卫生学院 400016; 3.重庆医科大学附属第二医院检验科 400010)

肾脏是机体分泌尿液、排泄废物和毒物的重要器官，经常憋尿、饮水过少、暴饮暴食、滥用镇痛西药等不良生活习惯可导致肾功能损害，而糖尿病、高血压、高龄、心功能不全、血流动力学不稳定、贫血、肝病及严重感染均是肾损伤的主要危险因素[1]。肾功能主要包括肾小球的滤过功能和肾小管的重吸收功能。

一般认为血清肌酐(Scr)是人体肌肉代谢的产物，主要由肌酸通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成，再释放到血液中随尿排泄，因此Scr与体内肌肉总量关系密切，不易受饮食影响。Scr是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管中很少吸收，每日体内产生的Scr几乎全部随尿液排出，一般不受尿量影响。Scr通过肾小球滤过进入尿液排出体外，是评价肾脏滤过功能的一个指标，但是实践证明Scr评价肾功能易受机体肌肉代谢等因素的影响[2]。

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是一种碱性非糖化蛋白质[3]，相对分子质量为13×103，且为血清半胱氨酸蛋白抑制剂。各种组织的有核细胞都可以合成CysC，且在组织中表达很稳定[4]。肾脏是清除血液循环中CysC的唯一器官，所以CysC的浓度主要由肾小球滤过率决定[5-6]。CysC在肾小球滤过膜通透性改变的早期即可发生变化[7-8]，是监测肾小球滤过率理想的标志[9]。除了传统的Scr、肾小球滤过率等外，CysC 不易受年龄、饮食、炎症等因素影响，是一种敏感且有效反映肾功能的新一代标记物[10-12]。

视黄醇结合蛋白(RBP)是血液中维生素的转运蛋白，由肝脏合成，广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。RBP主要是用于肾功能评价和蛋白质热能营养不良检测。其减低主要见于维生素A缺乏症、蛋白热能营养不良、吸收不良综合征、肝病、阻塞性黄疸、甲状腺功能亢进、感染症、外伤等，增加主要见于肾功能不全、过营养脂肪肝等。

本研究参照WS/T 404参考区间(新参考区间)中Scr参考区间调整，由于调整幅度较大，需要对Scr升高尤其是介于超过新参考区间上限和低于132.3 μmol/L(旧参考区间上限)的部分进行分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年12月21日至2018年4月25日重庆医科大学附属第二医院体检中心20 126例病例Scr数据，其中男9 807例，女10 319例；0～59岁男8 005例、女8 134例，60岁以上男1 802例、女2 185例。同时检测Scr和CysC的1 874例标本中，男1 388例，女486例；0～59岁男1 294例、女396例，60岁以上男94例、女90例。对372例Scr阳性且无CysC结果的标本重新检测CysC和RBP，男232例，女140例。

1.2方法 4 mL空腹静脉血置于促凝剂真空管内，室温放置至少15 min凝固后采用离心机分离血清，应用RL7600全自动生化分析仪测定。Scr为肌氨酸氧化酶法，CysC为胶乳免疫比浊法，试剂盒购自四川迈克生物科技有限公司。RBP检测试剂盒购自宁波美康生物科技有限公司。

RL7600全自动生化分析仪、优利特公司Urit1280尿液沉渣分析仪和Urit1600尿液干化学分析仪室内质控在控、年度校准与性能验证通过、生化室及临床检验室参加室间质评仪器比对合格。本研究选用的生化分析仪采取小保养(1次/周)，每2个月需请专业工程师进行1次仪器大保养，以确保检测结果的可信度。

原用Scr 40～132.3 μmol/L(男/女)，调整为男20～59岁时57～97 μmol/L、男60～79岁时57～111 μmol/L、女20～59岁时41～73 μmol/L、女60～79岁时41～81 μmol/L。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0统计软件进行分析。计数资料以频数和率(%)表示，采用配对χ2检验(McNemar检验)分析Scr与CysC的相关性，线性回归分析Scr与RBP的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同参考区间Scr阳性情况 以新参考区间为准时，Scr超过参考范围上限的共计466例(2.32%)，其中男302例(3.08%)，女164例(1.59%)。以旧参考区间上限为截断值时，阳性48例(0.24%)，其中男39例(0.40%)，女9例(0.09%)。新参考区间2.32%的阳性率比旧参考区间0.24%的阳性率更加适用于临床95%置信区间和临床诊断。

2.2不同参考区间Scr阳性与CysC阳性比较 CysC>1.09 μmol/L共计87例，本试验中以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，按新参考区间，Scr升高22例(25.29%)，未升高65例(74.71%)，正确率25.29%，漏诊率74.71%。以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，按旧参考区间，Scr升高4例(4.60%)，未升高83例(93.4%)，正确率4.60%，漏诊率93.4%。CysC≤1.09 μmol/L共计1 787例，以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，按新参考区间，Scr升高24例(1.34%)，未升高1 763例(98.66%)，正确率98.66%，误诊率1.34%。以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，按旧参考区间，Scr升高0例，正确率100%，误诊率0。

统计学结果显示，以新参考区间上限为截断值时，Scr阳性与Cys C阳性差异有统计学意义(χ2=198.648，P=0.000),见表1。以旧参考区间上限为截断值时，Scr阳性与Cys C阳性差异有统计学意义(χ2=82.337，P=0.000)，见表2。

表1 以新参考区间为截断值时Scr与CysC阳性比较(n)

2.3Scr升高与CysC、RBP的相关性 按新参考区间,Scr升高且CysC升高191例(51.34%)，男118例，女73例。以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，正确率(Scr和CysC同时升高)51.34%，误诊率(Scr升高且CysC不升高)48.66%。按旧参考区间，Scr升高且CysC升高35例，以CysC升高为评价肾损伤的参考方法，正确率(Scr和CysC同时升高)18.3%，漏诊率(Scr升高CysC不升高)81.7%。按新参考区间，RBP均值48.94 mg/L，参考区间25～70 mg/L，其中超出参考区间10例。Scr>108 μmol/L时，RBP才出现升高，存在正相关，见图1。

表2 以旧参考区间为截断值时Scr与CysC阳性比较(n)

图1 Scr与RBP的相关分析

3 讨 论

本研究显示，以新参考区间上限为截断值时Scr超过参考范围上限阳性率2.32%，以旧参考区间上限为截断值时阳性率0.24%，新参考区间更加适用于临床95%置信区间。以CysC升高为评价肾损伤的参考方法时，新参考区间Scr漏诊率较旧区间大幅降低，误诊率只增加1.34%，正确率有明显升高。新参考区间更有助于肾脏相关疾病的早期发现、早期预防和早期治疗，具有较大的临床价值。虽然新旧参考区间的Scr阳性与CysC阳性差异均有统计学意义(P<0.05)，但新参考区间二者的相关性更好，说明新参考区间能够更灵敏、更准确、更直观、更可靠地反映肾小球滤过功能损害。本研究显示，Scr与RBP存在明显正相关，当Scr>108 μmol/L时，RBP才出现升高，可能与RBP 测定虽可作为肾小球滤过功能障碍的敏感早期指标，但是其受肝脏合成功能的影响有关。

在审核报告过程中，发现使用新参考区间后，Scr升高而胱抑素正常的标本有约10%出现尿镜检红细胞增多或者尿干化学潜血试验阳性，联合尿常规和肾功检测能进一步降低新参考区间的误诊率。对单纯Scr升高同时CysC正常且尿隐血及尿常规镜检红细胞均阴性的标本进行分析，发现其尿pH值处于5.0～6.5(酸性环境)，提示患者饮食可能以肉食为主，会造成肾脏较高的代谢负担，需要调整饮食习惯，多添加蔬菜和水果。

因此，笔者推荐Scr联合CysC、RBP及尿常规检测，进一步降低Scr新参考区间的误诊率，建议多结合利于疾病早期诊断的项目，以降低患者疾病的漏检率，有利于患者早期发现疾病，及时治疗。对于Scr按新参考区间升高但低于旧参考区间上限132.3 μmol/L，尤其是CysC也正常的患者需要进一步随访，以及时发现病情变化。