奥沙利铂联合希罗达或替吉奥一线化疗并序贯维持治疗晚期胃癌的临床研究*

赵玲琳，李国元

(1.青海省人民医院急诊内科，西宁 810007；2.青海大学附属医院肿瘤内科，西宁 810001)

国际癌症研究机构公布的2012年全球恶性肿瘤研究报道显示，胃癌病死率在全球癌症相关死亡原因中位居第3[1]。2010年中国肿瘤登记年报也显示，目前我国患胃癌人数占全球总胃癌人数的42%[2]，胃癌在我国发病率居第2位，病死率居第3位，同时复发率也较高[3]。目前，胃癌唯一有效的治疗方法即为根治性胃切除术[4]，但由于早期胃癌无明显症状,超过3/4的患者就诊时已成为无法手术的远处转移的进展期胃癌[5]，故以化疗为主的综合治疗是手术不可切除的晚期胃癌患者最主要的治疗手段[6]。但联合化疗持续过久会因药物毒性的累积使患者耐受性下降，故在一线化疗临床获益后如何继续治疗从而可更大程度地提高晚期胃癌患者生存质量并延长其生存时间是目前需要解决的重点。笔者借鉴其他肿瘤的治疗经验，即维持治疗的概念[7]。维持治疗最早的成功应用是在晚期非小细胞肺癌中使用培美曲塞，后来在转移性结直肠癌中也采用氟尿嘧啶类药物进行维持治疗，效果同样理想。氟尿嘧啶口服制剂(卡培他滨、替吉奥)具有较好的疗效及耐受性，且用药方便，更适用于年老、体弱患者[8-9]。鉴于此，本研究对奥沙利铂+希罗达(XELOX方案)与奥沙利铂+替吉奥(SOX方案)一线治疗并序贯希罗达、替吉奥维持治疗晚期胃癌患者的疗效及安全性进行比较，为晚期胃癌患者治疗的优化选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取青海省人民医院2016年1月1日至2017年12月30日收治的符合纳入标准的胃癌患者129例，采用简单抽样随机法将患者分为XELOX方案组和SOX方案组。入选标准：(1)TNM临床分期为Ⅳ期的胃癌患者(含胃食管结合部癌)；(2)年龄18～79岁，既往未行任何抗肿瘤治疗的初治患者；(3)患者卡氏评分大于或等于70分，美国东部肿瘤合作组(ECOG)评分小于3分；(4)患者化疗周期数为4～6个周期，21 d为1个周期；(5)根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)1.1可经影像学评价的实体瘤病灶者；(6)患者无其他恶性肿瘤；(7)患者病例资料记录完整。两组患者在性别、年龄、ECOG评分、肿瘤部位、病理类型、转移部位情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过青海省人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者化疗前均已完善相关检查，给予预处理。XELOX方案：奥沙利铂(第1天)130 mg/m2，静脉滴注2 h；希罗达(第1～14天)1 000 mg/m2，口服2次/天。SOX方案：奥沙利铂(第1天)130 mg/m2，静脉滴注2 h；替吉奥胶囊(第1～14天)体表面积小于1.25 m2，40 mg 口服2次/天，体表面积1.25～1.50 m2，50 mg 口服2次/天，体表面积大于1.5 m2，60 mg口服2次/天。21 d为1个周期，每2个化疗周期后评价疗效及不良反应。化疗后达到疾病控制的患者，给予希罗达或替吉奥续贯维持治疗(剂量同一线方案中的希罗达与替吉奥)或继续观察病情，每2个周期后评价疗效及不良反应，维持化疗至病情进展(PD)或难以耐受为止。

1.2.2疗效评价及毒副反应 实体瘤的疗效评价标准采用RECIST1.1标准进行疗效评价：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、PD[10]。化疗有效率(RR)=(CR+PR)/患者总数，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/患者总数。化疗毒副反应根据《WHO化疗药物毒性评价标准》统计发生的0～Ⅳ度不良反应，包括血液学毒性、消化道毒性、周围神经炎、手足综合征、口腔黏膜炎、肝肾毒性。

1.2.3生存随访 通过医院电子病历系统记录所有患者病历资料，电话随访患者生存情况(随访时间截止点为2018年6月1日)。记录患者无疾病进展生存期(PFS)及总生存期(OS) ，到了随访截止时间仍然存活的按末次随访日期计算生存期。

1.3统计学处理 采用SPSS18.0统计软件进行统计分析，计数资料用率表示，两组患者临床疗效和不良反应比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier乘积极限法计算中位生存期、绘制生存曲线，组间差异采用Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组一线化疗方案疗效及毒副反应比较 所有患者均完成4～6个周期全身化疗，XELOX方案组RR为33.9%，DCR为77.4%；SOX方案组RR为35.8%，DCR为76.1%，两组RR和DCR比较差异无统计学意义(P>0.05)。两方案化疗过程中均有不同程度的毒副反应，大多以Ⅰ～Ⅱ度为主，Ⅲ～Ⅳ度发生率较低，无化疗相关性死亡事件发生。XELOX方案组手足综合征的发生率明显高于SOX方案组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1、2。

表1 两组一线化疗方案疗效比较[n(%)]

表2 两组一线化疗方案毒副反应比较[n(%)]

2.2两组维持化疗方案疗效及毒副反应比较 除去PD患者，一线化疗后达到CR、PR、SD的患者共计99例，根据维持药物不同分为希罗达维持组和替吉奥维持组。XELOX一线化疗后有21例采用希罗达维持治疗，27例观察；SOX一线化疗后有23例采用替吉奥维持治疗，28例观察。希罗达维持组中位维持治疗周期数5.0(2～15)个周期,RR为23.8%,DCR为66.7%；替吉奥维持组中位维持治疗周期数6.0(3～14)个周期，RR为30.4%,DCR为73.9%；希罗达维持组与替吉奥维持组的RR、DCR分别比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在维持化疗期间两组方案的主要毒副反应为骨髓抑制、消化道症状、手足综合征等，无明显的Ⅲ～Ⅳ度毒副反应，希罗达维持组中手足综合征的发生率高于替吉奥组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、4。

表3 两组维持化疗方案疗效比较[n(%)]

表4 两组维持化疗方案毒副反应比较[n(%)]

2.3生存分析 截止末次随访时间，129例患者中除去在一线化疗过程中PD的30例患者，对剩余的99例患者计算其PFS和OS，其中77例死亡，存活22例，22例存活患者到随访截止时间计算生存期并按删失数据处理。(1)一线化疗后未维持治疗患者(仅观察)：XELOX后mPFS为5.5个月(95%CI：4.829～6.208)，mOS为11.2个月(95%CI：10.410～11.886)；SOX后mPFS为5.2个月(95%CI：4.615～5.831)，mOS为11.3个月(95%CI：10.665～11.978)，两组PFS及OS分别相比差异无统计学意义(P=0.318、0.144)。(2)一线化疗后维持组：希罗达维持组mPFS为6.8个月(95%CI：6.138～7.393)，mOS为12.4个月(95%CI：11.498～13.327)；替吉奥维持组的mPFS为7.1个月(95%CI：6.235～7.952)，mOS为12.2个月(95%CI：10.458～13.898)，生存曲线见图1、2。两组PFS及OS比较差异无统计学意义(P=0.597、0.973)。维持治疗患者的PFS与未维持治疗患者比较，差异有统计学意义(Log-Rank=0.001),但OS比较差异无统计学意义(Log-Rank=0.123)。

图1 各组治疗方案患者PFS曲线

图2 各组治疗方案患者OS曲线

3 讨 论

关于晚期胃癌的治疗，目前全球尚无标准的化疗方案。晚期胃癌的姑息化疗目前倾向于两药方案[11]，2017版NCCN指南推荐奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物为治疗晚期胃癌的首选一线化疗方案[12]。2012年KIM等[13]首次对XELOX与SOX方案做两两对比研究，其mPFS和mOS分别为7.2、13.2个月和6.2、12.4个月，结果比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究采用XELOX和SOX方案一线治疗晚期胃癌，两方案的疗效相比无明显差异，但RR和DCR略低于相关文献报道[14-15]，考虑可能与本研究患者年龄偏大，用药剂量略保守，且合并重要脏器转移部位较多、肿瘤负荷较大等原因有关。

应用细胞毒性药物对晚期胃癌患者进行姑息性化疗，其中位生存期最多11个月[16]。而联合化疗持续过久会由于药物毒性的累积，使患者耐受性下降，有研究报道通过XELOX方案一线化疗并达到病情控制后继续希罗达维持治疗，不良反应可耐受，多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率低，多因素分析提示维持治疗是影响胃癌预后的独立影响因素[17]。也有研究对65岁以上晚期胃癌患者给予替吉奥和希罗达一线治疗，结果显示希罗达较替吉奥在OS方面更有优势(10.0个月vs.7.9个月),但无明显差异,不良反应发生率都较低，两种药物均可作为老年晚期胃癌患者一线选择药物[18]。本研究结果与文献[17-18]报道一致，结果提示XELOX方案与SOX方案均可作为一线治疗晚期胃癌患者化疗方案的选择，一线化疗达疾病控制后继续口服5FU药物维持治疗可有效控制晚期胃癌患者疾病发展，预防症状恶化、延长生存期、改善生存质量。本研究中患者OS方面未见明显获益，考虑与本研究样本量过少、随访时间较短及部分患者在后续治疗中有交叉综合治疗有关。替吉奥和希罗达维持治疗疗效相当，但不良反应方面希罗达维持组手足综合征的发生率要高于替吉奥维持组，故对于药物的选择应该因人而异，且应加强相关预处理减轻可预见的不良反应。

但本研究仍有一定的局限性：未对年龄的分层，病理分化程度，肿瘤转移部位及数目，是否有腹膜转移等相关因素进行分层分析，故在一定程度上对研究结果有影响。下一步可继续增加病例数目，并进行多因素的分组研究以进一步验证上述结论。