右美托咪定对糖尿病患者围术期心肌保护及心血管功能调控作用

董 萍,张肖怡,郭 政

(1山西医科大学麻醉学系附属第二医院麻醉教研室,太原 030001;2山西医科大学第二医院麻醉科;*通讯作者,E-mail:guozheng713@163.com)

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病,可引起多系统功能障碍,其中神经系统病变和心血管疾病最为多见。研究发现,糖尿病患者围术期心血管事件发生率明显高于非糖尿病患者,可能与糖尿病感觉神经病变,及其保护性神经递质合成和分泌减少有关[1]。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)作为感觉神经释放的主要神经肽类递质,具有扩张血管及对心肌正性肌力作用[2,3]。研究显示,糖尿病患者血浆CGRP浓度显著低于普通人群[1];是否可以通过稳定CGRP的合成和分泌对糖尿病患者围手术期产生心肌保护及心血管功能稳态作用有待阐明。右美托咪定(DEX)是一种新型高选择性α2肾上腺能受体激动剂,因具有良好的镇静作用且呼吸抑制轻微而广泛应用于临床。实验报道[4]提示,在人体及大鼠心肌组织中存在着ICA细胞(intrinsic cardiac adrenergic cells,ICA),此细胞具有独立于交感神经的释放肾上腺素能作用,并且可通过调节肾上腺素能来合成和释放CGRP,对心肌产生生物学调节作用。右美托咪定是否对糖尿病患者围术期具有心血管功能调控及心肌保护作用以及该作用与CGRP的相关性尚不清楚。本实验拟通过观察糖尿病患者术中应用右美托咪定对围术期心血管事件发生率及血浆cTnI、CGRP浓度的影响,探讨右美托咪定对糖尿病患者围手术期心血管功能调控及心肌保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经山西医科大学第二医院伦理委员会批准,纳入2017-05～2018-07行择期膝、髋关节置换的糖尿病患者共48例,ASA分级……-Ⅲ级,性别不限,年龄65-87岁,体质量指数19-26.7 kg/m2。所有纳入观察的病人均签订知情同意书。入选患者符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准。排除标准:①严重心脑血管疾病,心功能3级及以上;②严重呼吸系统疾病,肺功能减退分级Ⅲ级及以上;③严重肝、肾功能障碍者;④急性冠脉综合征的患者;⑤神经肌肉接头传递功能障碍性疾病,如重症肌无力;⑥右美托咪定药物过敏者。根据患者是否使用右美托咪定治疗,将符合纳入标准的患者按简单随机化方法分为DEX治疗组(DEX组)和非DEX治疗组(non-DEX组)。

1.2 研究方法

两组患者均未使用术前药,入室后建立静脉通路,吸氧,常规监测BP、HR、ECG、SpO2等指标。平稳10 min后于L3-4间隙实施椎管内麻醉,麻醉平面调整在T10及以下。于麻醉平面固定后DEX组患者静脉输注右美托咪定0.4 μg/kg,输注时间10 min,随后以0.4 μg/(kg · h)的速率持续输注至术毕。non-DEX组给予同等剂量生理盐水。术中严密监测生命体征,当BP、HR波动幅度超过基础值的20%时给予血管活性药物[麻黄素(30 mg/支,生产批号:H21022412,东北制药集团沈阳第一制药有限公司)、甲氧明(10 mg/支,生产批号:H42021934,远大医药中国有限公司)、阿托品(0.5 mg/支,生产批号:H12020382,天津金辉药业有限公司)]等血管活性药物进行调控。术中根据患者血流动力学状态、失血量等输注乳酸钠林格注射液(500 ml/瓶,生产批号:H20044961,石家庄四药有限公司),必要时给予羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(500 ml/袋,生产批号:H20103246,北京费森尤斯卡比医药有限公司)及血制品。

1.3 观察指标

监测、记录血流动力学指标:血压、收缩压、舒张压、心率、心律、脉搏血氧饱和度、心电图及ST段。并分别于术前30 min(T0)和术后24 h(T1)两个时点采集病人非输液侧肘静脉血5 ml,置于含有10%EDTA二钠50 μl和抑肽酶50 μl的试管中离心(3 000 r/min,15 min),分离血浆分装于EP管并储存在-70 ℃冰箱待测。采用ELISA法测定CGRP以及cTnI含量。监测病人术前及术毕血糖,记录手术经历时间、术中失血量、补液量、尿量,记录围手术期心血管事件及相关用药情况。

本研究对心血管事件的定义为:①与入室后患者平静状态BP、HR相比,围手术期的变化范围超过20% 。②心肌缺血,动态ECG显示相邻2个或更多导联ST段呈现水平或下斜型压低≥0.1 mV,持续时间≥1 min。③心肌梗死,患者有相应症状,ECG显示ST段弓背向上抬高,出现病理性Q波并伴有T波倒置。术后两周实验室检查显示血中肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T或者cTnI的数值符合心肌梗死时持续性增高的动态变化。④严重心律失常,包括持续性室性心动过速、快速心室率的心房颤动、心房扑动以及Lown分级Ⅳ级以上的室性期前收缩等。⑤急性心力衰竭,患者主诉有胸闷、呼吸困难等症状,体格检查双肺布满哮鸣音或湿啰音,肺部X线检查为典型肺水肿表现。⑥心源性死亡,包括各种心脏疾病引起的心搏骤停。在本研究中具有一项及以上判定为术中发生不良心血管事件。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者一般资料比较

两组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、糖化血红蛋白、血脂指标(低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)、术中失血量、补液量及尿量差异均未显示统计学意义(P>0.05,见表1)。

表1 两组患者一般资料和手术情况各指标比较

LDL为低密度脂蛋白;HDL为高密度脂蛋白;TG为甘油酸酯

2.2 两组患者术前并存心血管疾病情况

两组患者术前并存心血管疾病的种类及患病率均未显示统计学意义(P>0.05,见表2)。

2.3 两组患者血糖值变化

两组患者术前血糖值差异无统计学意义,non-DEX组术毕血糖值及术毕较术前血糖值增加幅度显著高于DEX组(P<0.05，见表3)。两组术毕血糖值明显高于术前(P<0.05,见表3)。

表2 两组患者术前并存心血管疾病比率的比较 例(%)

表3 两组血糖浓度比较

与同组术前比较,*P<0.05

2.4 两组患者围术期心血管事件发生率的比较

两组患者围术期均未发生新发心肌梗死。与non-DEX组相比,DEX组术中心动过缓发生率增高,但差异无统计学意义(P>0.05),心血管事件总发生率低于non-DEX组,且差异有统计学意义(P<0.05,见表4)。

2.5 两组患者术中血管活性药物使用情况

两组患者术中血管活性药物总使用情况,差异无统计学意义(χ2=0.82,P=0.37,见表5)。

表4 两组患者术中不良心血管事件发生率比较 例(%)

与non-DEX组比较,*P<0.05

表5 术中血管活性药物使用情况

2.6 血浆cTnI变化

两组患者术前cTnI浓度差异无统计学意义(P>0.05);non-DEX组术后24 h cTnI浓度明显高于术前,差异有统计学意义(P<0.05);而DEX组cTnI浓度无明显变化(P>0.05,见表6)。

表6 两组血浆cTnI浓度比较

与同组术前30 min比较,*P<0.05

2.7 血浆CGRP变化

两组术前血浆CGRP浓度差异无统计学意义(P>0.05);两组术后24 h CGRP浓度均降低,且non-DEX组CGRP浓度降低幅度大于DEX组(P<0.05,见表7)。

表7 两组血浆CGRP浓度比较

与同组术前30 min比较,*P<0.05

3 讨论

国际糖尿病联盟报道显示,目前糖尿病患者日益增多,而中国糖尿病患者人数位居全球第一,约有1.1(0.996-1.334)亿人。糖尿病患者接受手术治疗时,因机体内在病理因素、情绪波动、手术、麻醉等的影响,可能进一步加重机体内环境紊乱,并且可能诱发心肌损害、心血管功能障碍。研究显示,行非心脏手术的糖尿病患者近期和远期病死率均显著高于非糖尿病患者[5],可能与糖尿病患者长期的高糖状态导致的机体内环境紊乱、内在的心肌保护机制障碍有关。因此,加强糖尿病患者围术期心血管功能稳态及心肌保护对于糖尿病患者围手术期安全和康复具有重要意义。

cTnI是心肌收缩的调节蛋白。当心肌细胞因缺血、缺氧等因素遭到破坏时,游离型cTnI可迅速从细胞中放入血,导致血中cTnI水平迅速升高,在损伤后18-24 h浓度达到高峰[6]，所以本研究选择测定cTnI浓度时点为术后24 h，且本研究选取患者手术由同一组术者实施,减少了术者技术因素对观察指标的影响。观察到non-DEX组患者术后24 h cTnI显著升高,提示手术、麻醉等因素可对糖尿病患者造成一定程度的心肌损伤,而DEX组患者术后24 h血浆cTnI浓度未见明显改变,提示右美托咪定可能稳定糖尿病患者心肌细胞膜功能,从而稳定糖尿病患者血浆cTnI浓度。

右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺能受体激动剂,具有镇静和镇痛作用。本实验右美托咪定的用法用量参照夏乐强等[7]的研究,即采用0.4 μg/kg的剂量输注10 min,随后以0.4 μg/(kg · h)的速率持续输注至术毕。低剂量右美托咪定应用于老年患者既能达到临床效果,又不增加心动过缓等不良反应的发生。除此之外,低剂量右美托咪定可减少老年糖尿病患者术中循环波动[8],并可降低心肌缺血、心肌梗死的发生率和病死率[9]。本研究结果显示,DEX组患者心动过缓发生率高于non-DEX组,但差异无统计学意义，心血管事件总发生率低于non-DEX组，与杨凯杰等[8]研究结果一致，进一步证实了低剂量右美托咪定对糖尿病患者围术期的血流动力学具有稳定作用。

CGRP作为感觉神经释放的主要递质,在背根神经节合成并广泛分布于心肌细胞、心外膜、传导系统远端和心内神经节,尤其血管周围和血管内皮,是目前为止发现的作用最强的舒血管物质。具有强烈的扩张冠状动脉及对心肌的正性肌力作用[2,3]。实验研究表明,糖尿病诱发大鼠心肌CGRP减少与心肌易损性增加相关[10];本课题组前期研究发现,CGRP可增加Bcl-2与Bax的比值[11],激活ATP敏感的钾通道[12],调控心肌细胞过氧化应激反应和线粒体膜电位[13]对心肌细胞产生保护作用。糖尿病患者血浆CGRP较正常人明显降低[1],提示,糖尿病患者由CGRP介导的心肌保护作用可能被减弱。

研究显示[4],人体及大鼠心肌组织中存在着ICA细胞(intrinsic cardiac adrenergic cells),此细胞具有独立于交感神经的释放肾上腺素能作用,并且可通过调节肾上腺素能来合成和释放CGRP,对心肌产生生物学调节作用。本研究将临床常用药物右美托咪定与感觉神经肽CGRP相联系,探讨其是否具有心肌保护作用及该作用与CGRP的相关性。结果显示,右美托咪定治疗组术中不良心血管事件的发生率显著低于未治疗组,围术期血浆cTnI浓度稳定,与保持CGRP稳态相关。此外,DEX组术毕血糖值及术中血糖上升幅度显著低于对照组,提示右美托咪定治疗有稳定糖尿病患者术中血糖作用,其机制目前尚未完全阐明,可能与TRPV1-CGRP作用通路改善糖尿病患者胰岛素受体敏感性相关[14]。有关机制值得进一步深入探讨。

本研究结果提示,右美托咪定可能具有稳定糖尿病患者围手术期心血管功能保护心肌作用。由于本研究样本量较小,初步观察到的临床效果有待进一步大样本研究证实。