心房颤动合并冠心病患者支架置入术后的抗栓治疗

2019-04-23杨璐吴永全

中国心血管杂志 2019年2期

杨璐吴永全

100029 首都医科大学附属北京安贞医院心内科三A病房

据不完全统计，全世界约有3 350万心房颤动(房颤)患者，约占世界总人口的0.5%[1]。房颤易诱发脑卒中，此类患者承受着更高的卒中相关死亡风险[2]。在临床工作中，房颤合并冠心病的患者屡见不鲜，在欧美国家其发生率约在18%～46.5%，其中至少5%～7%行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)，同时冠心病患者的房颤发生率约为0.2%～5%[3]；在中国，房颤合并冠心病的患者约为32%，稳定型冠心病合并房颤的患者约为19%[4]。房颤合并冠心病患者PCI术后的抗凝和抗血小板治疗需同时进行，但如何治疗目前尚无定论。本文将就近年发表的相关文献和指南做一回顾和综述。

1 房颤的抗凝治疗

1.1 抗凝药物的药代和药效动力学分析

目前，维生素K拮抗剂是世界上应用最为广泛的口服抗凝药，其代表药物华法林，最常用于静脉血栓栓塞的一级和二级预防，人工心脏瓣膜和房颤、心房扑动继发的系统栓塞、卒中的预防等[5]。华法林的适用剂量有很大的个体差异，其治疗窗相对窄，INR值必须控制在2.0～3.0，治疗窗内时间占总服药时间的比例>70%的患者才有相对低的主要出血及血栓事件发生风险[6]。华法林通过抑制维生素K依赖的抗凝因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用，口服容易被吸收(4 h即可达到最高血药浓度)，约99%与血浆蛋白结合，几乎全部经过人肝微粒体酶-细胞色素酶P450-2C9(CYP450-CYP2C9)立体选择性代谢消除，有效平均半衰期约40 h[7]。多种处方药及非处方药、食物或草药补充剂均可改变华法林的药代动力学(吸收、分布、代谢、消除)，从而影响其药效动力学[8]。

由于华法林需要频繁监测PT-INR值及其药代动力学的不稳定性，新型口服抗凝药物(new oral anticoagulation，NOAC)逐渐被研发并用于临床。NOAC包括两类：一类是直接凝血酶抑制剂，代表药物如达比加群，通过抑制游离或与纤维蛋白结合的凝血酶来发挥抗凝作用，不依赖任何CYP450同工酶代谢，大约80%通过肾脏被排除，极少与血浆蛋白相结合，其不足之处在于需要监测肾功能来调整剂量，并且目前无特定的逆转剂[9]；另一类是直接Ⅹa因子抑制剂，代表药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，与达比加群相似，口服后约2～4 h达到血药浓度峰值，可提供快速治疗性抗凝作用，它们通过CYP3A4/CYP3A5和CYP2J2进行肝脏代谢，66%通过尿液消除，其中36%为未改变的药物，其他为代谢物[10]，故可抑制或诱导CYP3A4的药物均能影响其抗凝效果。

1.2 房颤的抗凝治疗

口服抗凝治疗(oral anticoagulation，OAC)适用于有中高级别栓塞风险的非瓣膜性房颤患者，即CHA2DS2-VASc≥2的患者(CHA2DS2-VASc评分是一种用来评价房颤患者发生脑卒中风险的临床危险分层评估工具，评分高提示预后不佳[11])，主要用于降低脑卒中发生风险。

近几十年来，OAC中维生素K拮抗剂的地位一直不可取代[12]，而日益兴起的NOAC起到了变革作用。几项Ⅲ期大规模临床随机对照试验包括RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48等共收集了约70 000例房颤患者，对比几种NOAC与华法林的抗凝效果及出血风险[13-16]，均显示NOAC的抗凝效果不亚于华法林，但出血风险相对较低。而许多基于真实世界的回顾性研究亦证实，NOAC较华法林有更好的有效性和安全性[17-19]。大型回顾性队列研究对比了临床实践中亚裔房颤患者应用NOAC和华法林的有效性和安全性，通过分析2014—2015年服用NOAC和控制剂量华法林的高卒中风险房颤患者的数据(11 611例)，对比了缺血性卒中、颅内出血事件及全因死亡的发生率，结果显示达比加群、利伐沙班及阿哌沙班3种NOAC药物较华法林的缺血性卒中的发生率无统计学差异，但颅内出血发生率更低，而全因死亡发生率仅在达比加群和阿哌沙班有所降低[20]。

综上，NOAC的有效性和安全性并不劣于华法林，考虑到其更加简单的药效学和药代动力学特点，NOAC的临床管理较华法林容易许多，其优点包括服药剂量固定、无须持续监测抗凝指标、起效迅速、与食物及其他药物相互作用弱等。因此，NOAC逐渐成为替代维生素K拮抗剂类药物的非瓣膜性房颤患者的最佳抗凝治疗方案。

2 房颤合并冠心病患者支架置入术后的抗栓方案

房颤和冠心病形成血栓的机制完全不同，房颤患者的心房血流局限在一个狭窄空间，造成血液在局部形成湍流，高凝瘀滞而形成富含纤维蛋白成分的血栓；而冠心病主要由于冠状动脉血管内膜损伤、粥样斑块破裂激活血小板聚集，高速血流在冠状动脉损伤局部形成富含血小板成分的血栓[21]，故房颤和冠心病的抗栓方案也存在显著差异。OAC用于房颤患者可降低卒中及其他栓塞事件的发生风险；双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)则适用于PCI支架置入术后抗血小板治疗[22]。

对于房颤合并冠心病支架置入术后患者的抗栓方案，近年来有研究和指南提到了三联抗栓治疗(triple antithrombotic therapy，TT)，包括华法林和双联抗血小板药，但这一治疗方案大大增加了主要出血风险[23]。一项前瞻性的多中心注册研究[24]对比了585例房颤合并PCI术后患者应用DAPT与TT的疗效，157例(26.8%)患者的CHA2DS2-VASc=1，其中51.6%应用TT方案；428例(73.2%)患者的CHA2DS2-VASc≥2，其中55.5%应用TT方案。结果显示，在CHA2DS2-VASc=1患者组，TT与DAPT方案有相似的血栓发生风险(1.2% 比 1.3%，P=0.73)，但TT出血风险大大增加(19.5% 比 6.9%，P=0.01)；在CHA2DS2-VASc≥2组，TT方案血栓风险相对较低(相对低卒中发生率1.7% 比 5.3%，P=0.03；相对低系统栓塞发生率 1.7% 比 5.3%，P=0.01)，但出血风险明显增高(21.8% 比 15.6%，P=0.06)。总之，不同治疗方案在两个CHA2DS2-VAS亚组来看血栓风险差异不大，但TT方案出血风险均显著升高。一项引入30 866例房颤合并急性冠状动脉综合征患者的荟萃分析[25]，评估了NOAC+阿司匹林治疗(4 135例患者)和NOAC+DAPT治疗(26 731例患者)之间的疗效和安全性差异，结果显示，NOAC+阿司匹林后，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)发生率下降30%，出血风险增加了79%；NOAC+DAPT后，MACEs发生率下降13%，出血风险增加了134%。2016年欧洲心脏病学会指南推荐，对于合并稳定型冠心病未置入冠状动脉支架的卒中高危房颤患者(即CHA2DS2-VASc评分≥2)，应用单一口服抗凝药；对于合并稳定型冠心病置入支架的卒中高危房颤患者，推荐短期TT方案；对于合并ACS的卒中高危房颤患者，推荐短期TT方案，随后双联治疗一段时间(OAC联合一种抗血小板药)，TT方案持续时间需要考虑是否置入支架、支架的类型及根据患者自身情况权衡血栓及出血风险的高低；对于置入金属裸支架的患者，TT应持续到PCI术后4周，对于置入药物洗脱支架的患者，则应适当延长时间，持续3～6个月；对于NOAC的应用，指南推荐最低有效剂量[12]。原则上来看，对于房颤合并冠心病患者支架置入术后的抗栓治疗，宜尽量缩短双联或三联治疗时间。

WOEST研究[26]发现，OAC和氯吡格雷的双联治疗对比TT有较低的出血风险(19.4% 比 44.4%)及全因死亡率(19.4% 比 44.4%)，根据不同的出血评价标准对比来看：TIMI评分：主要出血风险：3.2% 比 5.6%，小出血、轻微出血：14% 比 31.3%；GUSTO评分：严重或威胁生命的出血：1.4% 比 3.5%，中度或轻微出血：5.4% 比 12.3%；BARC评分：3级：6.5% 比 12.7%，2级：8.2% 比 20.8%，1级：6.5% 比 15.8%；输血事件发生率：3.9% 比 9.5%，而心肌梗死、卒中、靶血管重建、支架内再狭窄的发生率大致相同。PIONEER AF-PI研究[27-28]对比了利伐沙班大小剂量与华法林在房颤PCI支架置入术后患者的抗栓治疗中的综合疗效，发现利伐沙班有较大的临床获益。一项多中心试验研究对比了TT、两种不同剂量的达比加群分别合并一种P2Y12抑制剂的三种治疗方案之间的出血风险及相对疗效，结果显示，较之110 mg和150 mg达比加群组，TT组的主要出血风险有所升高，但在疗效及严重血栓不良事件发生率之间，三组并无显著差异[29](表1)。

置入药物洗脱支架的冠心病患者，其支架内表面的再内皮化缓慢，故相比裸支架需要更长时间的抗血小板治疗。对于房颤合并PCI的患者而言，长期应用OAC必须权衡支架内血栓形成和出血风险，由于药物洗脱支架(DES)置入后需延长双重抗血小板治疗时间，因此患者应避免置入DES。指南推荐，冠心病合并房颤患者行PCI术时使用金属裸支架，除非病变过长、血管过细、合并糖尿病等情况时才应用药物洗脱支架，但目前缺乏相应的随机对照研究对比二者应用相同抗栓方案的安全性和疗效[30]。

综上，过于积极的抗栓治疗(如长时间的TT治疗)会增加患者的出血风险，而过于谨慎的抗栓治疗(如OAC单药或DAPT)会增加血栓风险。对于房颤合并冠心病患者支架置入术后的抗栓治疗，需要充分考虑置入支架的类型及患者自身情况，权衡血栓及出血风险的高低，当然OAC联合一种抗血小板药物的抗栓治疗方案已被证实较为合理，其中NOAC较之华法林有更好的临床疗效。

3 小结

TT治疗方案明显增加了房颤合并PCI支架置入术后患者的出血风险，而OAC单药或DAPT尚不足以预防新发缺血、血栓栓塞风险。多项临床试验研究提到OAC或NOAC联合氯吡格雷将成为TT的替代治疗方案，但其样本量大多不足，不能支撑临床决策及个人抗栓方案的制定。目前的指南推荐也大多基于专家共识而非临床试验，缺乏有说服力的大数据，并且大部分数据来源于西方，东亚人群特别是中国人群的抗栓治疗策略尚缺乏大规模、高水平随机对照研究证据支撑。在这种情况下，为房颤合并冠心病PCI支架置入术后的患者寻找最佳抗栓方案仍然任重道远，需要大规模、多中心、随机、双盲、随访时间更长的临床试验研究来进一步明确。另外，NOAC用于双联抗栓治疗以及支架类型能否缩短TT用药时间的前瞻性研究也有待进一步开展。