特发性高嗜酸粒细胞增多综合征伴发多发脑梗死一例

高晓玉 杜子娟 孙旭文

作者单位：264000青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科(高晓玉、孙旭文)；264000山东航空股份有限公司烟台分公司航空医师(杜子娟)

特发性高嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是嗜酸性粒细胞数目持续增多伴多脏器损害的疾病，常累及皮肤、肺、消化道、心脏等器官，神经系统受累者少见，合并脑梗死的报道更少。本文报道1例伴发多发脑梗死的HES，期望有助于临床深入认识此病。

1 病例报告

患者女，65岁，因“反应迟钝5 d，四肢无力4 d”于2018-02-14入院。患者入住院前5 d无明显原因出现反应迟钝，1 d后出现四肢无力，逐渐加重，双上肢不能活动，不能站立、行走，伴有言语不清，二便失禁，到当地医院就诊，行脑MRI提示“双侧大脑及小脑半球多发急性-亚急性脑梗死”。诊断为“脑梗死”，予“拜阿司匹林、阿托伐他汀钙、丁苯肽注射液”等治疗，无好转，为进一步治疗转至作者医院神经内科。

患者既往无高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟等脑血管病危险因素，无食物及药物过敏史。2015-09查体发现“嗜酸粒细胞增多”，在作者医院血液科住院，2015-09-13查嗜酸性粒细胞为4.48×109/L〔正常参考值范围(0.02～0.52)×109/L〕，行自身抗体检验、ANCA及其亚型、类风湿指标、红细胞沉降率(ESR)、血清免疫球蛋白、补体、狼疮抗凝物、血清VitB12等均无异常，女性肿瘤检验和胸腹部CT无异常，皮质醇水平正常，外周血淋巴细胞亚群表型无异常；骨髓细胞学：原始细胞比例不高，粒红巨三系形态未见异常，嗜酸粒细胞占24%；骨髓活检：骨髓增生较活跃，粒红巨三系细胞增生，细胞形态未见异常，嗜酸性粒细胞增多，未见原始细胞增多和淋巴瘤证据；骨髓增殖性肿瘤基检测：JAK2、CALR、MPL基因无突变。骨髓融合基因：PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排阴性，PCM1-JAK2、ETV6-JAK2、BCR-JAK2、BCR/ABL、ETV6-ABL1、ETV6-FLT3融合基因均阴性。染色体核型：46，XX【20】；IgH基因重排检测、TCR基因重排检测未见克隆性异常，诊断为“特发性高嗜酸粒细胞增多症”，给予“泼尼松 40 mg，1次/d”治疗，并在血液科门诊随诊，逐渐减量，2个月后减至7.5 mg/d，复查嗜酸粒细胞0.45×109/L。以后患者未再到门诊随诊及复查，4个月后自行停药。半年前复查嗜酸性粒细胞1.7×109/L，遂自行服用泼尼松7.5 mg 1次/d。

入院查体：神志清，构音不清，反应迟钝。颈软，Kernig征(-)。双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射正常，双眼球向左侧活动不能。额纹对称，双侧鼻唇沟对称。双软腭动度均等，悬雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中。四肢肌张力略高，左上肢肌力0级，右上肢肌力1级，双下肢肌力2级。双肱二头肌反射(++)，双膝腱反射(++)。双侧Babinski征阳性。NIHSS评分16分。

入院后查血常规：2018-02-15血常规：白细胞14.39×109/L，嗜酸细胞绝对值4.93×109/L。ESR 25 mm/h。生化：总蛋白63.92 g/L、白蛋白31.90 g/L、白蛋白:球蛋白1.00、丙氨酸氨基转移酶43 U/L、肌酸激酶30 U/L、乳酸脱氢酶526 U/L，血糖及血脂正常。心梗三项：超敏肌钙蛋白4630.74 pg/mL，肌酸激酶同工酶1.55 ng/mL，肌红蛋白29.6 μg/L。T3、T4及TSH正常。自身抗体检验、ANCA及其亚型、类风湿检验、ESR、血清免疫球蛋白、补体检验、狼疮抗凝物等均无异常。腰穿脑脊液无色透明，压力130 mmH2O，细胞数6×106/L，脑脊液蛋白定量、糖及氯化物正常，脑脊液免疫球蛋白及细菌学检查无异常。心电图：窦性心动过速。腹部彩超未见异常。心脏彩超：左室舒张功能减退，心包积液，深约3 mm，心室射血分数(EF)60%。胸部CT:双肺多发点片状高密度影，边缘模糊，呈“树芽征”改变。双侧颈动脉椎动脉彩超：双侧颈动脉内中膜增厚并斑块形成。脑MRI(图1)：双侧额顶颞枕叶、丘脑、小脑多发脑梗死(新鲜灶)。脑MRA未见明显异常。患者无脑血管病高危因素，颈部血管彩超及MRA未看到明显脑血管狭窄，腰穿及免疫指标检查无异常，考虑脑梗死与特发性高嗜酸粒细胞增多症有关。请血液科会诊，诊断为HES，泼尼松加量至40 mg 1次/d，并给予“拜阿司匹林、阿托伐他汀钙、低分子肝素”，辅以康复治疗，住院16 d后病情好转，复查嗜酸性粒细胞计数1.7×109/L，NIHSS评分14分，出院。出院后继续服用“拜阿司匹林、阿托伐他汀钙、泼尼松”，并在血液科、神经内科随诊，逐渐减少泼尼松用量，1个月后复查嗜酸性粒细胞计数降至正常，随访6个月未再发脑梗死，随访3个月时NIHSS评分8分，6个月时NIHSS评分6分。

讨论

HES是以病因未明的外周血或组织嗜酸粒细胞增多引起组织器官损伤为表现的一组异质性疾病。几乎所有器官系统都可能受到持续性嗜酸粒细胞增多的影响，但神经系统受累的频率较低。其诊断标准(WHO2016)包括：①除外以下情况：反应性嗜酸粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症(产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群)CEL-NOS；WHO标准可确诊的髓系肿瘤(如MDS、 MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸粒细胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒细胞增多相关的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L持续≥6个月，且必须有组织受损。 本例患者本例患者自2015年9月多次检查(时间间隔>6个月)外周血嗜酸粒细胞计数反复增高，最高达4.93×109/L。完善免疫、内分泌相关检测及外周血淋巴细胞亚群分析均未发现异常，且实验室及影像学检查未发现肿瘤证据，骨髓活检示嗜酸性粒细胞明显增多，无原始细胞增多和淋巴瘤证据，行骨髓相关融合基因、染色体核型、IgH基因重排、TCR基因重排检测均阴性，进一步排除了血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸粒细胞增多，该患者此次伴发多发脑梗死，伴心脏受累表现如超敏肌钙蛋白明显增高、心包积液等，符合HES诊断。

图1 患者颅脑核磁DWI示颅内多发脑梗死：左侧小脑脑梗死(A)、 双侧颞叶脑梗死(B)、左侧丘脑(C图中白箭头所示)及双侧枕叶脑梗死(C图中黑箭头所示)、双侧额叶(D图中白箭头所示)、右侧顶叶(D图中黑箭头所示)多发脑梗死

HES导致急性脑梗死的机制可能与心源性栓塞或凝血功能障碍有关，灌注不足也是HES引发脑梗死的重要因素。本例患者无高血压、糖尿病、高脂血症等脑血管病高危因素，实验室检查排除自身免疫病，颈部血管彩超及MRA未看到脑血管狭窄，考虑脑梗死为HES导致。该患者病灶为累及前后循环的多发梗死灶，有可能为嗜酸性粒细胞毒性直接作用损伤颅内血管壁，继而微血栓形成，造成多发栓塞；患者超敏肌钙蛋白明显增高、心包积液，虽心脏彩超虽未见到附壁血栓，也不除外心源性脑栓塞可能，因为嗜酸性粒细胞增多可造成心内膜损伤和心肌嗜酸性粒细胞浸润，在受损的心内膜和瓣膜上形成栓子，栓子脱落可发生多发脑栓塞。

神经系统疾病占HES死亡原因的33%[1]，应对其积极治疗。HES一线治疗首选糖皮质激素[2]。糖皮质激素能够抑制嗜酸粒细胞的产生，并促进其凋亡，从而降低外周血嗜酸粒细胞水平。对于预防HES导致的血栓栓塞性事件复发方面，抗凝及抗血小板治疗有不同程度的疗效[3]。本例患者激素治疗的同时，急性期应用低分子肝素和拜阿司匹林，出院后继续服用拜阿司匹林并服用泼尼松，随访未再复发。