五例X-连锁肾上腺脑白质营养不良的临床分析

王天红 张艳利 谷有全 陈军 周喆 陈江君 王强

作者单位：73000 兰州大学第一医院：神经内科(王天红、谷有全、陈军、周喆、陈江君、王强)；放射科(张艳利)

X-连锁型肾上腺脑白质营养不良症(X-linked adrenoleukodystrophy， X-ALD)是β氧化的一种过氧化物酶体病。X-ALD中，由于ABCDl基因突变导致其编码的ALD蛋白(ALDP)功能异常，导致极长链脂肪酸(very long chain fatty acid， VLCFA)在组织及体液中异常蓄积，引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退[1]。本病临床罕见，预后差，存活时间短，死亡率高。本文回顾性总结5例儿童ALD患者的临床资料并复习相关文献，以提高对本病的认识。

1 对象和方法

1.1观察对象

以2009—2017年兰州大学第一医院收治确诊的5例X-ALD为研究对象ALD诊断依据[2]：(1)临床诊断：①男孩注意力障碍，进行性行为异常和听力视力丧失，动作不协调或其他神经系统紊乱。②青中年男性进行性步态障碍，括约肌控制异常，性功能障碍，伴有或不伴有肾上腺皮质功能不全或认知或行为缺陷。③原发性肾上腺皮质功能不全，有或没有其他神经系统异常的证据。④中老年女性进行性瘫痪，括约肌控制异常和感觉障碍，有阳性ALD家族史。(2)影像学诊断：85%的患者头颅MRI胼胝体压部白质脱髓鞘病变扩散到相邻的顶-枕叶白质区域，少数内囊或脑桥的锥体束脱髓鞘病变向半卵圆中心扩散。 (3)实验室检查：血浆VLCFAs水：C26：0水平、C24：0/C22：0比值、C26：0/C22：0比值异常升高。肾上腺皮质功能减退。(4)分子遗传学诊断：用基因测序分析ABCDl突变。本组病例诊断符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(3)+(4)。

1.2方法收集患者的临床资料，包括临床表现(首发症状、阳性体征)、实验室检查〔血VLCFA测定、皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验〕、头颅磁共振成像(MRI)、 ABCDl基因突变分析结果，以及随访情况。

2 结果

5例患者均为男性，发病年龄3岁、5岁、6岁、13岁、14岁，其中儿童脑型(childhood cerebral ALD，CCALD)(<10岁)3例，青春期脑型(adolescent cerebral ALD，AdolCALD)(10～21岁)2例；5例患者均缓慢起病。所有患者父母亲均非近亲结婚，母孕期健康，足月产4例，早产1例。

2.1临床资料首发症状：听力障碍、视力障碍、双下肢无力并步态不稳、发育迟缓及抽搐发作各1例。病程中所有患者均有不同程度的智力和肢体活动障碍。智力障碍表现为反应迟钝、注意力不集中、记忆力减退、学习能力下降，1例有幼稚行为。肢体活动障碍表现为行动笨拙，持物不稳，爬楼困难，行走易跌跤，2例肢体肌力有不同程度下降，3例有共济失调，2例双下肢肌张力增高，四肢腱反射活跃或亢进，3例Babinski征阳性。各病例的临床资料见表1。

2.2实验室及影像学检查结果各病例的实验室检查、基因检测及影像学检查结果见表2，病例1的头颅MRI表现见图1。

3例患者行VLCFA测定，血浆二十六酸(C26：0)水平、二十四酸(C24：0)与二十二酸(C22：0)的比值(C24：0/C22：0)、C26：0与C22：0的比值(C26：0/C22：0)均有不同程度增高。5例查肾上腺皮质功能，其中3 例肾上腺皮质功能低下，表现为皮质醇水平降低，ACTH水平升高，24小时尿游离皮质醇(UFC)水平降低。

5例行头颅MRI检查，结果显示双侧侧脑室三角区、顶、枕、颞叶白质对称性蝶翼状病灶，呈T1低信号，T2高信号，胼胝体压部受累使左右两侧的病变区相连，病变由下向上和向前发展，累及顶叶和颞叶，向下可累及脑干皮质脊髓束；2例增强扫描表现为病灶周边环状强化(图A-E)。患者1行氢质子磁共振波谱分析(MRS)提示异常，N-乙酰天门冬氨酸(NAA)和磷酸肌酸(Cr)含量降低，胆碱复合物(Cho)升高，NAA/Cr比值明显减低，Cho/Cr比值升高(图1F)。

表1 5例X-ALD患者的临床资料

表2 5例X-ALD患者的实验室检查及MRI结果

注：a括号中为正常参考值范围：皮质醇(8 Am)、ACTH(8 Am)、24 h UFC正常参考值范围分别为138～691 nmol/L、10～46 ng/L、 30～276 nmol/24 h；b：标准剂量ACTH兴奋试验反应低平

3例行基因检测：患者1 c.1780+2T>G剪切突变(7号外显子编码区第1780+2号的核苷酸由胸腺嘧啶变异为鸟嘌呤，导致氨基酸改变splicing 剪切突变)。患者2 871G>A(p.Glu291Lys) 错义突变(1号外显子上871号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，使编码的291位氨基酸由谷氨酸变异为赖氨酸)；患者3 1849C>T(p.Arg617Cys)错义突变(8号外显子上第1849号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶，使编码的精氨酸变异为半胱氨酸)。

图1 患者1头颅MRI结果示 双侧侧脑室三角区及胼胝体压部对称、蝶翼状T1低信号(A)，T2病灶呈高信号(B)， Flair像呈高信号(C)，DWI病灶周边稍高信号(D)，T1增强扫描病灶周围花边样强化(E)；MRS提示NAA和Cr含量降低，Cho升高；NAA/Cr比值明显减低，Cho/Cr比值升高(F)

2.3治疗和预后患者1于2017年4月 就诊，患者2于2015年7月就诊，患者3于2014年3月就诊，患者4于2012年8月就诊，随访截至2018年6月。患者5 于2009年9就诊，于2012年11月死亡，死于呼吸衰竭。

本组病例中患者1、4、5出现肾上腺功能功能减退，其皮质醇(8Am)值下降，ACTH(8Am)值升高，给予氢化可的松替代治疗，具体：每日口服替代剂量为正常每日皮质醇分泌量的1.5～2.0倍〔10～24 mg/(m2·d)〕，分3次口服，每8 h 1次。患者1和4出院后随访1年和6年，听力下降、发育迟缓和智力低下仍在加重。患者5给予左乙拉西坦片250 mg 2次/d口服抗癫痫治疗，出院后1年内抽搐症状有所好转，2年后癫痫发作、智力减退及肢体痉挛瘫痪加重，出院后第3年(发病后6年)死亡。患者2、3 间断口服 茴拉西坦片 0.2 2次/d、甲钴胺片 500 μg 2次/d，出院后随访3年和4年，视力下降和肢体活动仍在加重，出现四肢痉挛性瘫痪。

3 讨论

ALD是一种先天性代谢性疾病，呈X连锁隐性遗传，由位于Xq28 的ABCD1基因突变引起，患者性别比例差异明显，95%为男性，5%为女性杂合子，总体发病率1/168 000[3]。当ABCD1基因突变时，其表达的ALDP功能异常，导致饱和的VLCFA不能被转运至溶酶体内氧化降解，进而影响细胞膜的结构稳定性和功能，引起神经细胞氧化磷酸化信号通路下调，氧化应激反应和蛋白质的氧化损伤，导致星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡出现渐进性炎性脱髓鞘病变[4-5]。细胞和血浆过量的VLCFA使肾上腺皮质细胞内ACTHC刺激皮质醇的释放能力下降，出现肾上腺皮质功能不足[6]。除了ABCD1基因突变之外，其他触发因素如外伤、遗传、表观遗传和/或环境因素也可能与发病有关[7]。

ALD的脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退是基本的三组临床表现，脑白质脱髓鞘出现认知减退、行为异常、视力障碍和听力障碍以及癫痫发作。脊髓退行性变出现脊髓功能障碍，痉挛性下肢瘫痪，括约肌功能及性功能障碍。肾上腺皮质功能减退表现为疲乏、非特异性肠道症状、呕吐、皮肤色素沉着。根据ALD的发病年龄和临床表现可分为7型：儿童脑型(CCALD)、青少年脑型(AdolCALD )、成人脑型(ACALD )、肾上腺脊髓型(AMN)型、Addison型、无症状型和症状前型。CCALD约占ALD的35%，通常在4～8岁起病，高峰发病年龄为7岁，很少在3岁前发病[7]。早期出现行为变化和学习障碍，随后出现更多、更严重的神经系统异常表现，如进行性智力和运动能力倒退、听力和视力障碍、肢体无力或四肢痉挛性瘫痪、小脑性共济失调和癫痫发作。约20%的男孩会出现癫痫发作，很少以癫痫发作为首发症状。同时，绝大多数有肾上腺皮质功能减退。AdolCALD 多于10～21岁起病，约占ALD的5%，临床表现同儿童脑型，但进展缓慢。本组5例患者发病年龄在3～14岁，3例CCALD、2例AdolCALD， 以听力下降、视力障碍、运动能力下降和癫痫发作为首发神经系统症状，病程中均出现智力障碍和不同程度的肢体活动障碍。本组患者5在3岁发病，以癫痫发作为首发症状，给予抗癫痫药物治疗后短期内癫痫症状有所控制，但并未延缓疾病进展，发病后6年死亡。患者3和4发病年龄分别13岁和5岁，首发症状双下肢无力和生长发育迟缓，随访4年和6年，现患者3出现四肢痉挛性瘫痪，在他人协助下行走，患者4除乏力、头痛头晕及皮肤色素沉着外，尚无其他明显临床症状。这表明ALD患者发病年龄越早，症状越重(尤其癫痫发作者)，预后越差。本组5例患者就诊时已出现严重的神经功能恶化，治疗效果不佳。因此对于儿童和青春期男孩，出现行为变化和学习障碍，需警惕X-ALD的可能，以免延误诊断。

现有研究表明，ALD男性患者和约85%女性携带者血浆VLCFA水平升高。VLCFA检测通常包括3项参数：C26：0水平及C24：0/C22：0、C26：0/C22：0比值。本组患者中3例行血浆中VLCFA测定，均表现为C26：0、C24：0/C22：0 、C26：0/C22：0升高。Burtman等[8]发现，90%有神经系统表现的CCALD男性患儿和70% AMN男性患者可出现肾上腺皮质功能减退，女性患者肾上腺皮质功能通常正常。如果男性ALD患者初始肾上腺功能检测正常，应每年进行一次检测随访。本组病例3例出现肾上腺皮质功能减退表现，均为男性患儿，其余2例目前肾上腺功能正常，应定期检测随访。

ALD患者头颅MRI典型表现是双侧顶枕区白质内对称分布的蝶翼样长T1、长T2信号，Flair像呈高信号，病变由下向上、向前发展，主要累及顶枕叶与胼胝体，也可累及颞叶、脑桥前部、皮质脊髓束及视听通路，此典型表现大约占MR异常表现的80%[9]。增强扫描后病灶周围区域可强化，呈“蝴蝶”状，MRI显示的对比增强与疾病进展呈强相关[10]。MRS可检测到常规MRI上显示不明显的白质病变，还可预测疾病进展。研究发现从正常表现的脑白质区到病变中心NAA水平逐渐下降，Cho和Cr逐渐增加，病变内部NAA/Cr值和NAA/Cho值下降，Cho/Cr值升高[11]。本组所有患者MRI平扫均出现典型异常信号，符合ALD患者影像学表现特点，其中3例病灶未见强化，考虑为疾病早期阶段，其中1例行MRS检查提示病变区NAA含量降低，Cho升高，NAA/Cr比值明显减低，Cho/Cr比值升高，符合文献报道的ALD患者MRS变化的影像特点。

对于大多数ALD男性患者，典型临床表现结合VLCFA水平明显升高即可作出ALD的初步诊断，但仍需基因检测确诊，而且基因检测还有助于进行遗传咨询。目前已证实ABCDl基因突变是导致ALD发病的惟一基因，已确定2642个基因突变点，其中错义突变占61%，无义突变占10%，编码框偏移突变17%，其他类型突变占14%[12]。我国学者平莉莉[13]对89例X-ADL患者中53例患者的基因突变模式进行总结，发现了45种不同类型的ABCD1基因突变，其中错义突变占66%，错义突变在第1外显子和第6外显子分布最多，其次是第7、8外显子。本组患者3例行基因突变检测，均发现基因突变，其中2例为错义突变、1例为剪切突变，其基因突变位点在ADL数据库中均有报道。未行基因检测者，依据典型的临床表现、VLCFA水平明显升即可作出临床诊断。

目前对于X-ALD尚无特效的治疗方法。当出现肾上腺功能不足的临床表现时，可选用糖皮质激素替代治疗，本组3例患者给予激素替代治疗，并未延缓病情的进展，其中患者5在出院后第3年死亡，患者1、4病情仍在加重。根据已有研究，膳食干预措施(包括罗伦佐油)不能有效防止或减缓ALD的进展[14]。另外，相关研究发现他汀类药物治疗ALD也未显示出肯定疗效[15]，不过本组的患者并未给予他汀类药物治疗。对于ALD脑部受累早期患者，同种异体造血干细胞移植(haematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是其首选治疗。目前，对于儿童期ALD，HSCT的疗效已得到几项观察性研究的支持[16-17]，移植组的5年总体生存率得到明显提高，但目前尚无证据表明HSCT可改善晚期神经系统病变患者的临床结局，因此不建议对这类患者进行HSCT治疗；对于成人脑型ALD，已有研究显示HSCT可改善的长期神经功能和并发症[18]。

目前，基因治疗尚在临床实验中，对基因治疗患者的随访时间相对较短，疗效尚不确定[19]。对于无HSCT匹配亲缘供者的脑型ALD患者，未来或许可选择基因治疗。

ALD是一种进展性疾病，预后取决于表型[20]。CCALD的病情进展速度各异，与脑部病变范围及MRI增强扫描病变强化程度呈正相关。CCALD患者不经治疗病情进展快，6个月到2年便可出现严重神经功能缺损，5～10年内死亡。对于在疾病早期成功进行HSCT治疗的男性患儿，预后一般良好

综上所述，X-ALD是一种罕见先天性代谢性疾病，临床表型多样，儿童脑型及青少年脑型多见，其临床以进行性听力和视力下降、肢体活动障碍及智力减退为主要表现。基因检测可协助确诊，目前尚无特效的治疗方法，基因治疗是目前最有希望的治疗方法。