GQ1b 抗体阴性Miller-Fisher综合征误诊为脑干小脑炎一例

徐良额 沈烨琪 张丽 王奕琪 王美萍 徐彬

作者单位：310053浙江中医药大学(徐良额、沈烨琪、张丽)；310014浙江省人民医院神经内科(王奕琪、王美萍)；310005浙江中医药大学附属第二医院神经内科(徐彬)

Miller-Fisher综合征(Miller-fisher syndrome，MFS)是临床上较为罕见的一种自身免疫相关性疾病，被认为是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一种变异型，其典型临床表现是由眼外肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失构成的经典三联征。但MFS临床表现可复杂多变，常出现许多不典型症状，少数患者可与Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)和GBS发生部分重叠，早期诊断存在一定难度。临床上MFS以头晕头痛，突眼、眼球胀痛，共济失调等为首发症状都曾有所报道。本文作者对其诊治的1例以头晕和言语障碍为首发症状，早期腱反射活跃、一过性单侧巴氏征阳性、波动性眼外肌麻痹及共济失调为主要表现，诊治过程中曾被误诊为脑干小脑炎的GQ1b抗体阴性的MFS患者进行报道。

1 临床资料

患者，男，27岁，因“头晕、言语不清3 d，加重伴步态不稳2 d”于2018-06-24入作者医院。患者无前驱感染史及近期疫苗接种史，于入院3 d前出现持续性头晕，无视物旋转，伴恶心、呕吐，言语障碍明显，无头痛发热，无肢体麻木无力等，当时未就诊。次日上述症状加重，并出现步态不稳，伴四肢乏力感，至当地医院查头颅CT未见异常，予止晕补液对症治疗后症状仍持续加重。患者为求进一步系统诊治收住作者医院。入院时患者头晕症状持续，吟诗样言语及步态不稳明显，有视物重影，呈水平性视物成双，无视物旋转，无肢体麻木无力、发热等症状，既往史、个人史、生育史及家族史无特殊。

入院查体：T 37.0℃，BP：120/98 mmHg，P90次/分，R20次/分，意识清，高级皮层功能正常，吟诗样言语，颈软无抵抗，Kernig征阴性，眼裂、瞳孔大小及对光反射均正常，双眼球外展活动均受限，内收及上下活动正常，未见眼震，水平凝视存在复视，四肢肢体肌力5级，轻瘫试验阴性，四肢肌张力正常，四肢腱反射对称(+++)，右侧巴氏征阳性，左侧阴性。双侧面部及肢体感觉正常对称，意向性震颤，双侧指鼻、轮替试验、跟膝胫试验及Romberg征均阳性，一字步征强阳性。洼田饮水试验2级。心肺腹等内科查体未见明显异常。

辅助检查：入院后查血常规白细胞(WBC)9.69×109/L，中性粒细胞72.4%，CRP 1.3 mg/L，余常规化验、感染免疫指标均正常。脑电图示：轻度异常脑电图，未见癫痫样放电。肌电图检测瞬目反射、脑干诱发电位及眼轮匝肌、三角肌、股四头肌、腓肠肌、胫前肌背侧骨间肌等肌群示：(1)双侧瞬目反射检查显示双侧R1波可见，波幅低平，潜伏期尚可；双侧R2、R2＇低平，难以清楚辨认；(2)右侧脑干听觉通路功能有损害(中枢段为主)；(3)左腓肠神经感觉电位波幅较对侧降低；(4)上下肢余所查周围神经未见明显异常，H反射和F波正常。头颅CT平扫及头颅CTA增强均未见异常。入院当天予以腰穿查脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)，CSF压力220 mmH2O，CSF常规、生化未见异常(表1)，CSF涂片检查未找到细菌、结核菌、真菌及新型隐球菌。

因患者入院时存在累及中枢神经系统的症状及体征证据，肌电图等部分辅助检查也支持诊断，故入院后初步诊断为：脑干小脑炎：病毒性脑炎？BBE？予以阿昔洛韦针(500 mg 静脉滴注，每8 h 1次)抗病毒及止晕、降颅压等对症治疗。入院第3天患者病情加重，开始出现双侧眼睑下垂，双眼复视及肢体共济失调明显加重，不能站稳及行走，查体发现患者神志清楚，无意识障碍，吟诗样言语较前加重，双侧眼睑下垂，双眼球外展及上下运动均受限，内收活动正常，无眼震，双侧瞳孔大小及对光反射无异常，肢体肌力及感觉无异常，双侧腱反射由之前的活跃转变为显著减低， Babinski征右侧阳性、左侧阴性，双侧肢体共济失调体征明显，不能站立。于入院第4天复查腰穿查CSF提示CSF蛋白较前略有升高，但均未见异常(表1)；CSF检测NMO抗体、寡克隆带、副肿瘤综合征相关抗体及神经节苷脂抗体均阴性，血清GQ1b抗体阴性。头颅MRI平扫+增强：颅脑未见异常病灶，眼球、眼外肌、眼眶内无异常(图2)。患者无意识障碍，不完全性眼外肌麻痹，共济失调及腱反射显著减低，符合经典MFS三联征临床表现，故诊断修正为MFS，予以静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)32 g 1次/d冲击治疗5 d。IVIG治疗疗程满5 d时，患者头晕、复视及吟诗样言语症状等基本消失，查体仅右眼球外展轻度受限，双下肢腱反射(+++)，双上肢腱反射正常，双侧 Babinski征阴性。双侧指鼻、轮替试验欠稳，双侧跟膝胫试验阳性，站立及步态不稳，Romberg征阳性，余神经系统查体无异常。因患者症状逐步改善，入院第15天再次复查腰穿CSF蛋白较前进一步升高，但仍未见蛋白-细胞分离(表1)，遂予以出院，定期随访。出院后1个月门诊随诊时，患者自觉症状和神经系统异常体征全部消失。

表1 入院后三次腰穿检查CSF结果比较

注：CSF：脑脊液

图1 颅脑MRI平扫+增强表现：横断位T1WI(A)、T1 WI增强(B)、T2 WI(C)及DWI(D)图像均示眼球、眼外肌、眼眶内未见异常，颅内未见异常病灶

2 讨论

MFS被认为是GBS的一种少见的变异类型，该病往往急性起病，以亚洲人群好发，青壮年多见，男性发病率是女性的2倍[1]。MFS发病前常有感染史，也可无明显诱因，本例患者起病前无明确前驱感染史，以头晕、言语障碍为首发症状，继而出现共济失调、眼外肌麻痹等症状，虽然发病早期腱反射明显活跃，但入院后迅速转变为腱反射减低，且病程中始终未出现意识障碍，符合经典MFS诊断。MFS主要是基于共济失调、腱反射减弱或消失和眼外肌麻痹等关键临床表现的临床诊断。目前，MFS发生的机制尚未完全清楚，以往认为MFS是仅累及外周神经的自身免疫性疾病，但近期研究表明，MFS 患者可合并中枢神经系统受累，脑干和小脑是MFS中最常见的中枢神经系统受累位点。Kim等[2]证实MFS患者小脑和脑干区域葡萄糖代谢发生异常改变；Sandler Robert等[3]通过对头颅MRI检查阴性的MFS患者进一步行磁共振波谱(MRS)检查显示小脑蚓部和右脑半球的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)比值降低，提示存在小脑功能障碍，患者NAA/Cr在2.5个月后恢复正常，与临床症状恢复情况一致。此外，个别MFS患者还可出现脑白质受累证据。Xu等[4]报道了1例单侧脑白质多发病变的男性MFS患者，该患者近皮层、皮层下及深部脑白质呈炎性脱髓鞘改变，并未累及脑干和小脑，且无意识水平降低或癫痫发作等中枢神经系统症状。上述研究表明中枢神经系统受累参与了MFS的发生发展过程。本例患者以持续性头晕、言语障碍为首发症状，表现为吟诗样言语，伴一侧Babinski征阳性，目前临床尚未见类似案例报道，该首发症状亦提示脑干和小脑功能受损早期即可见于MFS。本例患者病程早期合并存在诸多累及中枢神经系统的症状及体征，临床诊断MFS时，需与主要累及脑干小脑的BBE、多发性硬化、脑血管病、副肿瘤综合征等进行鉴别，其中BBE与MFS最易混淆。BBE与MFS相似常有前驱感染史，其临床症状特点包括眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍、腱反射活跃及Babinski征阳性等，头颅MRI可有中枢神经病变表现，肌电图可表现为听觉诱发电位、视觉诱发电位、体感诱发电位及瞬目反射等中枢段通路异常。MFS和BBE曾一直被认为是两个完全不同的疾病，因为BBE仅累及中枢神经系统，而MFS主要影响周围神经系统。然而，GQ1b的IgG抗体在MFS患者(83%～95%)和BBE患者(66%～68%)中均有很高的阳性率[5]，提示两者具有共同的免疫发病机制；2013年 Shahrizaila等[6]提出了GQ1b抗体综合征的概念。随着对GQ1b抗体认识的深入，人们越来越意识到MFS和BBE实际上是GQ1b抗体综合征连续谱的两端，并且可以表现为中枢和外周神经系统受累的各种组合。GQ1b神经节苷脂在颅神经、肌梭传入神经，周围神经的郎飞结等区域高表达，并可能在脑干网状结构中表达，GQ1b抗体可以解释该系列疾病复杂的症状学及MFS、BBE和GBS之间发生的重叠。Babinski阳性、意识障碍及腱反射活跃等曾被共同作为MFS与BBE的鉴别点，但后来发现一些具有典型GBS或MFS特征的患者可出现病理征阳性及腱反射正常甚至活跃，而BBE早期也可出现腱反射减低，因此Babinski征阳性和腱反射活跃不能作为排除MFS可能性的诊断标准。2014年GBS专家组制定的诊断标准中，已将是否存在嗜睡等意识障碍作为MFS与BBE主要鉴别点[7]，GQ1b可能在网状结构中表达，因而GQ1b抗体解释了BBE患者的意识水平降低。

目前尚无针对MFS和BBE治疗干预问题的随机对照临床试验，因两者与GBS具有共同的免疫学基础，故目前推荐通过血浆置换或IVIG进行治疗，可有效改善患者症状及缩短病程。然而，一项大型回顾性研究发现血浆置换或IVIG都不会影响患者预后，补体抑制剂抗体和免疫疗法可能是未来新的治疗选择[8]。关于MFS和BBE使用类固醇治疗的证据是矛盾的，其在GQ1b抗体综合征中的作用尚不清楚，难以将其实际治疗效果与疾病自愈作用过程区分开。口服泼尼松龙和静脉注射甲泼尼龙都不能显著加速恢复或影响远期疗效[6]，特别是，经典的GBS已经多次证实类固醇治疗不仅无效，而且与IVIG治疗相结合也会延缓临床症状的消退[9]。鉴于GQ1b抗体综合征的发病机制与GBS相似，除非与免疫球蛋白联合使用，否则不推荐使用。

本例患者临床特征支持MFS/BBE作为一个连续谱的概念，其具有临床和亚临床外周和中枢异常的可变组合，其临床症状和电生理学改变与高表达GQ1b抗原的结构不同程度的损伤可以解释。MFS及其亚型的诊断可以在大多数患者中进行临床诊断，神经肌肉电生理和腰穿检查在疾病的早期阶段可表现不典型，血清GQ1b抗体检测有重要的诊断价值，但获得结果需要时间，其结果阴性也不应排除MFS可能，因此不必过于依赖辅助检查，否则易导致诊治延误。部分MFS临床表现复杂多变且不典型，尤其早期症状体征可与BBE、GBS发生部分重叠，容易发生误诊，临床诊治类似患者需要引起高度重视，脑脊液检查、神经电生理及GQ1b抗体检测等辅助检查只能作为支持诊断，不作为排除标准。