血清MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者临床特征分析

赵天佑 王静文 杨涛 仝延萍 樊永平

作者单位：100070 首都医科大学附属北京天坛医院中医科(赵天佑、杨涛、仝延萍、樊永平)；100700 北京中医药大学东直门医院脑病科(王静文)

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种以严重发作性的视神经炎和/或长节段横贯性脊髓炎为表现的罕见中枢神经系统脱髓鞘疾病。2004年特异性抗体水通道蛋白4(aquaporin 4， AQP4)抗体的发现使NMO成为不同于MS的独立疾病实体，也促进了诊断标准的修订和治疗的发展[1]。NMOSD诊断标准分为AQP4抗体阳性组和阴性组，其中阴性组具有更为严格的诊断附加条件，临床上，10%～25%NMOSD患者血清中AQP4抗体的表达为阴性。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocytes glycoprotein，MOG)是中枢神经系统髓鞘最外层的一种蛋白质，MOG抗体为免疫球蛋白IgG1的一种亚型。国外研究显示，在AQP4抗体阴性的NMOSD患者人群中，约1/3患者血清中MOG抗体阳性，但MOG抗体不仅存在于NMOSD中，在急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、视神经炎(ON)、脊髓炎、脑炎中亦有少量人群存在MOG抗体的表达[2]。本研究回顾性分析比较MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者与AQP4抗体阳性NMOSD患者的临床特征，探究我国MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特点，以期为MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病诊疗及进一步探讨疾病发病机制提供依据。

1 对象和方法

1.1观察对象收集自2014-08—2018-12期间就诊于北京天坛医院中医科的MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者36例(MOG抗体阳性组)、AQP4抗体阳性NMOSD患者87例(AQP4抗体阳性组)作为研究对象。MOG阳性组患者最后诊断疾病类型包括多发性硬化(MS)、ON、NMOSD、脊髓炎、抗NMDAR脑炎及未分类脱髓鞘疾病。诊断标准：MS患者符合2010年McDonald MS诊断标准[3]，ADEM诊断遵循2012年IPMSSG提出的关于儿童ADEM专家共识标准[4]，NMOSD患者符合2015年国际NMO诊断小组修订的NMOSD诊断标准[5]，抗NMDAR脑炎患者符合Dalmau标准[6]。所有患者均无其他严重内科疾病，并已剔除双阳性患者。

1.2方法回顾性分析36例MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者、87例AQP4抗体阳性NMOSD患者的临床资料，包括发病年龄、性别、发作及复发次数、病程、临床症状、影像学表现及最终诊断等，采用扩展功能障碍量表(expanded disability status scale， EDSS)评分评估截访时所有患者的临床神经功能缺陷程度。入组患者血清MOG抗体及AQP4抗体的定性检测均为酶联免疫吸附法(ELISA)法。

2 结果

2.1两组流行病学资料比较36例MOG抗体

表1 两组患者临床表现、诊断及预后比较

注：a：Fisher精确检验，无统计值，表2同；MOG抗体阳性组：MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者组；AQP4阳性组：AQP4抗体阳性NMOSD患者组；表2同；ON：视神经炎；ADEM：急性播散性脑髓炎

表2 两组患者影像学表现比较〔n(%)〕

注：NMO：视神经脊髓炎

阳性组患者中男13例、女23例(男女比例1︰1.77)，发病年龄5～61岁，平均发病年龄为(23.17±14.37)岁，发病的中位数年龄25.5岁，其中0～17岁14例(38.9%)，18～40岁18例(50.0%)， 41～65岁4例(11.1%)；87例AQP4抗体阳性组患者中男12例、女75例(男女比例1︰6.25)，发病年龄10～75岁，平均发病年龄为(35.91±12.91)岁，发病的中位数年龄35.0岁，其中0～17岁5例(5.7%)，18～40岁48例(55.2%)，41～65岁33例(38.0%)，66～80岁占1例(1.1%)；MOG抗体阳性组患者以儿童和青年为主，AQP4抗体阳性组患者以青中年女性为主。两组间男女比例(χ2=7.832，P=0.005)和发病年龄(t=4.817，P=0.000)差异存在统计学意义。

2.2两组患者临床表现、诊断、预后比较两组比较MOG抗体阳性组首发脱髓鞘事件中ADEM患者比例高于AQP4抗体阳性组，首发脱髓鞘事件中脊髓炎和脑干综合征患者比例及截访时EDSS评分低于AQP4抗体阳性组(均P<0.05，表1)。另外，首发症状中，MOG抗体阳性组中有5例(13.9%)出现肢体抽搐症状，而AQP4抗体阳性组无患者出现肢体抽搐症状，两组差异具有统计学意义(P=0.002)。MOG抗体阳性组中有2例(5.6%)合并其他自身抗体阳性(1例合并抗SSA抗体阳性，1例合并抗NMDA受体抗体阳性)，AQP4抗体阳性组中有8例(9.2%)合并其他自身抗体阳性(5例合并抗核抗体阳性，3例合并抗ro-52抗体阳性，3例合并抗SSA抗体阳性，2例合并抗SSB抗体阳性，1例合并抗dsDNA抗体阳性，1例合并抗nRNP/Sm抗体阳性，1例合并GAD-65抗体阳性)。

2.3影像学表现两组患者比较，MOG抗体阳性组头部总病灶及NMO非典型病灶患者比例高于AQP4抗体阳性组，头部NMO典型病灶患者比例低于AQP4抗体阳性组(均P=0.000；表2)。

3 讨论

NMOSD是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，AQP4抗体对该病的诊断治疗具有重要的作用，虽然该病病因不明，但病理证实NMOSD是由星形胶质细胞受损导致的自身免疫星形胶质细胞病。部分AQP4抗体阴性NMOSD患者可产生针对髓鞘最外层某种特定糖蛋白的抗体(即MOG抗体)，且此MOG抗体可在多种疾病存在表达(如MS、ADEM、ON等)，随着研究的深入，研究人员发现MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者存在着不同的临床特点，基于此，有学者提出MOG抗体相关炎性脱髓鞘疾病的概念[7-8]。本研究分析探讨了我国一组MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特点。

NMOSD主要累及女性，女男患病比例高达(9～11)∶1，起病的中位数年龄为39岁[9]。国外一项包含197例MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的研究中发现，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者男女比例为1∶1，平均发病年龄为36.5岁，11%患者合并其他自身免疫疾病[10]。本研究发现，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者男女比例与上述研究结果相似，但发病年龄偏小，以儿童及青年多见，与国内相关研究结果相似[11]。另外，两组患者在合并其他自身抗体阳性方面未见明显统计学差异。

国外多项研究发现，与AQP4抗体阳性NMOSD患者相比较，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者多表现为单一病程、ON和脊髓炎共同发病及截访时低EDSS评分，但这些研究存在样本量相对较小、随访时间短及研究方法为非盲法等局限[12-13]。本研究发现MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者在首发脱髓鞘事件ADEM、脊髓炎、脑干综合征与AQP4抗体阳性NMOSD患者相比较差异具有统计学差异，这与目前临床上观察到的MOG抗体多见于儿童ADEM患者，而脊髓炎(尤其是长节段横贯脊髓炎)及脑干综合征是NMOSD的核心临床症候相一致。此外，ON及脊髓炎在MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者发病中占有很大部分(共61.2%)，这也与Jarius等[14]发表的欧洲多中心研究结果相似。最后，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病部分患者出现肢体抽搐症状，较AQP4抗体阳性NMOSD患者具有显著差异，推测这可能与此部分患者脑炎病史及颅内不典型病灶累及大脑皮质有关，这与SHM等[15]发表的相关研究相似。

磁共振成像在诊断中枢神经系统脱髓鞘疾病中具有重要的作用，本研究发现MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者与AQP4抗体阳性NMOSD患者在头部累及的部位存在统计学差异，在病灶累及头部的患者中，高达87.9%AQP4抗体阳性NMOSD患者具有NMO典型头部病灶，而仅少数(14.8%)MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者存在典型NMO头部病灶。在脊髓受累及部位方面，国外研究报道NMOSD易累及颈髓(伴或不伴有脑干累及)，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者则更倾向于累及下段脊髓，甚至脊髓圆锥[12-13]。本研究两组患者在受累脊髓部位、脊髓节段长度未见明显统计学差异，但MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者中有1例患者存在腰髓累及，后续研究将进一步加大样本量及增加随访时间，以增强统计效力。

目前临床上常用EDSS量表评价患者神经功能缺损程度，在本回顾性研究中，两组患者在随访时间、发作次数及年复发率无显著差异的情况下，MOG抗体阳性组患者在截访时EDSS评分明显低于AQP4抗体阳性组，提示MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者在发作/复发后神经功能较AQP4抗体阳性NMOSD患者恢复情况好，具有更好的预后。推测这可能与MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者病理受损部位主要位于神经髓鞘，而星形胶质细胞损伤相对较少有关。

本研究存在一定的局限性。首先本研究为回顾性研究，不可避免的存在选择偏倚。其次，本实验抗体的检测方法为经典的ELISA法，其特异性和敏感度低于CBA法，存在假阳性的可能。最后，本研究主要关注患者血清中的抗体表达情况，而未对患者脑脊液中抗体的表达情况进行探究。在未来研究中可改进研究方法，采用CBA定量检测方法，延长随访时间，同时关注患者脑脊液抗体表达情况，进一步探究我国MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特点。

综上所述，本研究发现MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者男女比例差异较小，与AQP4抗体阳性NMOSD患者相比发病年龄小，首次发作以ADEM、视神经炎及脊髓炎为主，易出现肢体抽搐症状，少见NMO典型头部病灶，倾向于累及下段脊髓，预后较好。因此，对于具有上述特点的不典型脱髓鞘患者，可完善血及脑脊液MOG抗体检测，以进一步明确诊断，协助判断患者预后情况。