养心定悸胶囊对急性冠脉综合征合并心律失常病人炎症因子及血管内皮功能的影响

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急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一组由冠状动脉粥样硬化斑块不稳定而导致病变血管出现不同程度的闭塞，从而产生心肌缺血、心力衰竭或心律失常等一系列临床综合征[1]。ACS作为一种较为严重的心血管疾病，其病人常表现为胸骨后闷痛、气短等症状。心律失常作为ACS病人最为常见的并发症之一，对病人的预后有较大影响，其中以室性心律失常最为常见[1]。研究表明，在冠状动脉斑块的发展过程中与几种细胞因子的水平高低有较为密切的联系，例如炎症因子、血管内皮功能因子等，其对病人的病情发展和预后产生着重要影响[2-3]。王静等[4]研究表明，对于ACS病人的中西医结合治疗能显著性提高临床疗效，改善心肌及血管功能。本研究选取140例ACS合并心律失常病人，观察养心定悸胶囊对病人炎症因子、血管内皮功能及安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年2月—2017年4月收治的ACS合并心律失常病人140例。入选标准：符合中华医学会心血管分会对急性冠脉综合征的相关诊断，且经24 h动态心电图检查后均伴心律失常[5]。排除标准：急性ST段抬高心肌梗死病人；心、肝、肾、肺等功能不全；近期接受过溶栓、介入术治疗；恶性心律失常；精神疾病；妊娠或哺乳期女性；血液及免疫系统疾病；恶性肿瘤。所有病人均签署知情同意书且本研究经医院伦理委员会批准。随机分为研究组和对照组。对照组70例，男39例，女31例，年龄55～81(72.58±6.59)岁；研究组70例，男41例，女29例，年龄52～83(74.14±5.89)岁。两组病人在年龄、性别、病程、合并疾病、心律失常类型及心功能分级等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组病人一般资料比较 例

注：两组各项比较，P>0.05

1.2 治疗方法 两组病人均给予急性冠脉综合征的常规西药治疗，包括：氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯类、他汀类药物及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等药物治疗，同时病人保持低盐低脂饮食、卧床休息。研究组在此基础上加服养心定悸胶囊(石药控股集团河北永丰药业有限公司，国药准字Z19991082)，每次6粒，每日2次，连续治疗4周。

1.3 观察指标 ①所有病人行24 h动态心电图检查，以评价病人心律失常的情况；②采集病人静脉血5 mL，应用酶联免疫分析仪(日立7600型)检测血清炎症因子白细胞介素6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，参照试剂盒(上海生工生物有限公司)说明书严格执行；③采用硝酸还原酶和放射免疫法检测血浆一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)水平；④常规肝肾功能、血尿常规、电解质变化、血压监测等；⑤观察病人不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准 参照卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》对病人的临床疗效进行判定[6]。显效：临床症状(心悸气短、胸闷乏力、头晕失眠等)显著改善，动态心电图显示心律失常次数减少>90%；有效：临床症状(心悸气短、胸闷乏力、头晕失眠等)有所改善，动态心电图显示心律失常次数减少>50%但<90%；无效：临床症状(心悸气短、胸闷乏力、头晕失眠等)未改善或加重，动态心电图显示心律失常次数减少<50%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗结束后，研究组临床总有效率为85.71%，显著高于对照组的78.57%(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

注：两组总有效率比较，χ2=4.257，P=0.041

2.2 两组病人心律失常情况比较 治疗前，两组病人心律失常情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组病人治疗后24 h动态心电图显示室性早搏、房性早搏、阵发性心动过速、阵发性房颤、窦性心动过缓的发生次数均显著降低，且与对照组相比，研究组下降程度更为显著(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人心律失常情况比较(±s) 次/24 h

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组病人血清炎症因子TNF-α、IL-6及hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。经过4周治疗，两组TNF-α、IL-6及hs-CRP水平较治疗前显著降低(P<0.05)，并且研究组降低程度更显著，差别有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后炎症因子水平比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组病人血管内皮功能比较 治疗前，两组病人血管内皮功能指标ET-1、NO及vWF比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组ET-1及vWF水平较治疗前显著降低，NO水平显著升高，且研究组改变更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组病人血管内皮功能比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.5 两组病人不良反应比较 治疗期间，研究组出现6例不良反应(腹泻1例，口干2例，恶心1例，食欲下降2例)，死亡1例；对照组出现11例不良反应(腹泻2例，呕吐3例，口干3例，食欲下降3例)，死亡3例。研究组的不良反应发生率及死亡率均低于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.987，P=0.045；χ2=9.258，P=0.048)。详见表6。

表6 两组病人不良反应比较 例(%)

与对照组比较，1)P<0.05

3 讨 论

ACS是各种原因引起冠状动脉内不稳定斑块的破裂，形成一定程度的冠状动脉闭塞，进而导致心肌缺血的临床综合征，是临床中较为常见的心血管疾病，其典型的临床表位为胸痛，疼痛位置在心前区，可以发散至背部[1]。心律失常是ACS病人最为常见的并发症和猝死原因。心肌缺血或梗死会导致心脏内电生理的严重紊乱，从而出现各种类型的心律失常。ACS伴发的心律失常主要作用机制：①心肌缺血作为ACS病人的基本病理因素，能够使病人在任何阶段发生心律失常。心肌缺血引起细胞膜离子通道的改变，进而使心肌细胞的膜电位发生改变，最终表现为心肌组织电生理特性的改变；②自主神经的功能性改变是ACS心律失常发生的重要调节机制，其与内源性儿茶酚胺的升高有关；③细胞外高K+形成的跨心肌缺血边缘区的K+浓度差变大也是心律失常的重要原因之一。局部心肌细胞外高K+会引起动作电位和心肌电生理特性等改变[7-8]。

目前，临床上针对ACS病人常进行分级后采用不同的治疗手段，主要包括药物治疗和介入治疗两大类[9]。而药物治疗主要包括抗凝、抗血小板、降脂及改善血管内皮功能等，能够扩张病人冠状动脉，改善血管流量等[6]。针对病人心律失常的情况，临床针对其类型不同常给予β-受体阻滞剂、胺碘酮等抗心律失常药物治疗。对于ACS合并心律失常的病人，治疗原发病的同时更应重视心律失常的治疗，改善病人预后，同时避免原发病情加重。

中医认为ACS的发病机制多为本虚标实，本虚以气虚和阴虚为主，而标识以血瘀和痰浊为主[10]。ACS合并心律失常病人中以气阴两虚、气虚血瘀两种证型为主，多由心脉失养或气血亏虚造成的血液运行不畅，表现为胸痛、心悸、气短等症状[10]。根据ACS病人本虚标实的致病特点，应以补气养血为主，辅以化瘀通脉等法对病人病情进行治疗。炙甘草汤为《伤寒论》中治疗“心动悸、脉结代”的经典名方，方中以炙甘草为君，益气滋阴、通利血脉；地黄、人参、阿胶、大枣、麦冬、火麻仁为臣，养血安神、甘温补气；佐以生姜、桂枝，温通血脉、调和脾胃[11]。药理学研究表明，炙甘草汤具有抗心律失常的作用，能够影响心肌细胞的生理活动状态及其动作电位，恢复自主神经功能，减轻心肌再灌注损伤及心律失常的发生，从而对心脏起到保护作用[12-13]。养心定悸胶囊出自《伤寒论》中炙甘草汤的原方，是临床上常用的治疗心律失常、气虚血少的一种中成药。前期研究表明，养心定悸胶囊能够更好地改善不稳定型心绞痛冠状动脉介入术后病人的中医证候和心率变异性，降低术后室性早搏的发生频率[14]。本研究结果显示，联合养心定悸胶囊组病人的临床疗效及心律失常改善情况优于对照组，表明养心定悸胶囊同西药的联合应用效果较好，相比于单独西药的治疗能够更好地提高临床疗效。

炎症反应在ACS病人中起着重要作用，长期的炎症反应会导致心肌细胞丢失、收缩功能抑制、室腔扩大、心室壁完整性缺失等，同时炎症细胞在血管内的浸润会导致斑块的破裂，诱发不良心血管事件发生[15]。hs-CRP和IL-6是目前评价全身炎症反应的特异性指标，该指标与不良心血管事件的发生及术后恢复具有良好的相关性[16]。TNF-α可以促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症反应的发生。其通过调节心肌细胞内Ca2+的流动，影响心肌细胞膜电位，从而诱发心律失常[3]。本研究结果显示，两组治疗后炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前降低，且研究组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于对照组，表明养心定悸胶囊的联合应用有利于减轻病人体内炎症反应。张宝田等[17]研究结果显示，养心定悸胶囊与胺碘酮的联合应用能够降低心律失常病人炎症因子水平。

血管内皮功能作为一项综合性指标反映各种心血管危险因子及机体修复能力对血管内壁的影响[18]。血管内皮功能障碍易引起冠状动脉阻力增加、血流量降低、心肌细胞坏死、心肌肥厚等，会导致ACS的进一步恶化。由于血管内皮功能障碍与ACS的发生发展密切相关，因此改善血管内皮功能对ACS的治疗及其预后具有重要作用。NO和内皮素(ET)是血管中一对主要的活性物质，在血管床中调节彼此的合成释放，ET促进内皮细胞NO的合成，NO又对ET引发的血管收缩反应发挥负反馈调节作用，抑制ET合成，这一对血管活性物质的平衡对于对维持正常血管张力起主要作用[19]。vWF参与血小板聚集过程，是血栓性疾病的独立危险因素，在内皮细胞受刺激或损伤以及集体处于应激状态时，血浆vWF水平会升高[20]。本研究结果显示，治疗后两组vWF、ET-1血管内皮功能指标均较治疗前降低，而NO较治疗前升高，且研究组vWF、NO、ET-1水平改善程度优于对照组，表明西药与养心定悸胶囊的联合应用能够更加有效地改善病人血管内皮功能。

综上所述，在常规西药治疗基础上联合应用养心定悸胶囊能够显著改善ACS病人心律失常发生情况，同时降低机体炎症反应，改善血管内皮功能，降低不良反应发生率。这一结果提示，养心定悸胶囊对于ACS合并心律失常病人的临床效果显著，其作用机制可能与降低心肌炎性反应、提高血管内皮功能及微循环有关。但本研究也存在样本量较小等缺陷，今后应开展更大样本量、较长随访时间的多中心随机双盲对照研究，也可在分子水平上进行相关药理机制的研究。