现代数学方法与中医临床疗效评价终点指标选择思路

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有效性评价是当前中医临床干预研究的重点，评价指标和方法学是关系其发展的关键。目前中医临床疗效评价缺乏客观的终点指标，且方法学研究匮乏，中医临床干预终点指标的选择方法已成为制约中医药发展的主要问题。基于终点指标的选择现状及选择依据，引入合理的现代数学方法，使中医药的研究数学化、定量化，是解决目前问题的关键[1]。

1 中医临床疗效评价终点指标的选择现状及选择依据

1.1 中医临床疗效评价终点指标的选择现状 终点指标是指对病人影响最大、病人最关注、与病人的自身利益最相关的事件。随着流行病学及循证医学的发展，终点指标已成为目前临床干预评价指标的最佳选择，正如美国国立卫生研究院替代医学办公室的报告所强调：“其疗效必须用人们认可的终点指标来加以证实”[2]。但由于目前中医药临床疗效终点评价研究较少，导致目前终点指标选择存在以下两个方面的问题：第一，对终点指标的特点认识不清，选择缺乏依据；第二，终点指标选择缺乏方法学指导[3]。

1.2 中医临床疗效评价终点指标的选择依据 明确终点指标的选择依据是解决终点指标方法学问题的前提和关键。终点指标应用于疗效评价应遵循临床疗效评价的基本原则，综合考虑疾病特点、研究目的、干预措施及终点指标特点和数据类型。第一，疾病的特点决定终点指标选择具有差异性和时序性。不同的疾病拥有不同的发病机制及病理演变过程，故终点指标也存在差异性；疾病本身具有多维性、动态性，同一种疾病所处阶段不同，用于验证临床疗效的结局指标也不同，应根据疾病所处的时间段选择能代表此阶段疾病特点的终点指标。第二，研究目的决定终点指标选取必须体现中医药的特点和优势。中医临床疗效评价的研究目的在于证明中医药干预的有效性，采用不同的终点指标可以得出有效、无效两种截然相反的结论[4]，故终点指标选取应立足于中医药的特点，体现其优势。第三，干预措施决定终点指标具有多样性，且敏感性、发生率不同。中医药治疗是以调整机体功能为核心的复杂干预过程，单一或少数指标难以恰当描述其整体疗效，应选取多个终点指标，构建多终点指标的评价体系[5]；干预措施对各终点指标的影响程度不一致，即各指标的相对危险度降低程度不同，应选择对治疗敏感的指标，否则会使不同治疗组之间优效性检验的敏感度下降；由于干预措施作用于不同的个体，导致个体发生终点指标的情况有很大差异，应避免选择发生率低的终点指标，否则会增加研究的规模、时间及费用。第四，终点指标的特点和数据类型决定终点指标具有客观性，且重要性不同。终点指标是对病人影响最大、病人最关注的结局指标，不同的终点指标对病人的重要程度不同，应根据临床意义选取重要性相对突出的指标；终点指标属于二分类变量，以是否发生为依据，可客观判定，具有客观性。

终点指标选择既要体现中医药特色和优势，又要综合考虑其差异性、时序性、敏感性、发生率、重要性和客观性的特点。由于初选的终点指标数量较多，缺乏特异性，需要运用合理的现代数学方法对初选的终点指标进行量化，明确各终点指标的相对重要程度，优选主次终点指标。

2 现代数学方法在中医临床疗效评价中的应用

终点评价应用于中医临床研究时间较短，选取时多依赖于专家个人经验，主观性较强，客观性不足，难以实现信息的数量化，缺少客观严谨性。现代数学具有清晰、准确的表达优势，可以弥补终点评价的不足。目前，现代数学方法的主要分支包括模糊数学方法、数理统计学方法、建立数学模型的方法[6]。这些方法虽已应用于中医临床疗效评价的研究中，但在适用性方面缺乏规范。通过对现代数学方法在中医临床疗效评价中的应用探讨，筛选可用于终点指标优选的现代数学方法。

2.1 现代数学方法

2.1.1 模糊数学方法 模糊数学又名Fuzzy数学，是一种探讨和解释模糊现象的数学方法，通过模糊集合、模糊算子和隶属函数对事物内部的不确定性进行表达分析，以实现描述的数字化、定量化。目前，模糊数学主要应用于中医四诊信息等软指标的评价，比如将显效、有效、无效等不同等级的模糊概念应用于中医证候的疗效评价中以判定疾病的转归[7]。如朱小虎[8]运用模糊数学方法对膝骨性关节炎的中医证候进行客观量化，初步建立该病的证型识别和疗效评价的数学模型。

中医临床的主要特点在于辨证论治，其本质就是一个模糊推断过程，在临床症状、证候演变等方面具有模糊性。辨证论治是中医临床疗效评价的难点，模糊数学的产生使这一模糊概念得以量化，极大地提高了中医疗效评价的现代化、客观化水平。但由于目前模糊数学在确定隶属函数的方法上仍应用主观经验法，存在一定程度的主观性，其本质是模糊意义上的客观。因此，在中医临床疗效评价中，模糊数学方法适用于中医软指标评价，由于其客观性和可重复性较低，不适合临床干预终点指标的评价。

2.1.2 数理统计学方法 数理统计法是以概率论为支撑，对具有数量变化规律的随机现象进行描述的一种数学方法。中医药统计学就是现代数理统计法与中医药学相互融合的产物，通过将中医临床的研究内容转化为数据信息，以实现对疾病发生、发展规律描述的数字化。目前中医临床研究较常用的方法有Logstic回归分析和聚类分析法。

Logstic回归分析是研究观察结果与影响因素之间关系的一种多元分析方法，通过对各自变量与其共同影响的因变量的关联分析，找出主次影响因素，分析各因素之间的关系。目前，Logistic 回归分析常用于干预措施与评价指标的相关性研究、疾病危险因素的研究。如赵晨[9]运用多因素 Logistic 对心源性死亡的危险因素进行分析，得出中医药干预强度是心肌梗死病人心源性死亡终点事件的相关因素。该法着重于描述干预措施与终点指标的联系，得到的是影响终点事件发生的各自变量的权重，无法定量描述终点指标的重要程度，故不适用于终点指标的选择。

聚类分析是对各指标变量进行归纳分类的一种统计方法，通过对各变量的特征比较，根据其性质的相近程度划分为不同集合。目前，聚类分析主要应用于中医证候分布规律、证候标准化及中药处方规律的研究。如杨晓寰等[10]为探讨上呼吸道感染病人抗生素治疗前后中医证型的变化情况，对86例病人治疗前后的症状进行聚类分析，确定了相关中医证型的分布。由于聚类分析的结果可以提供多个可能的解，最优解的选择仍需研究者的主观分析和判定，具有一定的主观随意性，且没有涉及指标的量化，故不适用于终点指标评价。

2.1.3 建立数学模型方法 数学模型是运用合理的数学方法对客观事物特征及其内在联系进行概括和描述的一种数学结构。医学数学模型就是用数学方程对医学数据信息进行表达分析，使评价指标描述得以数量化、规范化。目前，数学模型根据权重的赋权方式分为主观权重赋权法和客观权重赋权法，其中主流的主观权重赋权法包括德尔菲法和层次分析法，客观权重赋权法包括主成分分析法和因子分析法。

2.1.3.1 主观权重赋权法 德尔菲法又称专家函询调查法，是针对所研究的问题采用背对背的通信方式征询一批专家成员的意见，经过数轮匿名调查，使专家意见趋于集中，以此得到各评价指标的重要程度。目前，德尔菲法主要应用于对治疗方案、诊断指标及评价指标的初步筛选。如魏巍等[11]运用专家咨询法筛选心血瘀阻证的诊断指标，为心血瘀阻证量化的诊断指标提供参考。该法操作方便简单，适用范围广，但由于决策的产生完全依靠专家的主观选择，很大程度上受到专家经验的影响，且实施周期较长，在研究过程中不可避免会有专家脱落现象[12]。

层次分析法是针对复杂的被评价系统，通过要素分解建立一个有序的多层次结构，以此构建判断矩阵计算特征向量，得到各指标相对于上一层次某指标的优先权重，然后进行加权递归，得到该指标对于总体目标的综合权重，最后再由评价人根据权重大小及经验选择最优方案。层次分析法通过对疗效指标的连续性分解，适用于对复杂整体的疗效评价[13]，尤其是对具有多维性、复杂性的证候指标的研究。如李东涛等[14]运用层次分析法对骨质疏松症中医证候疗效进行评价，得出此评价方法可以准确地反映骨质疏松症病人病情的轻重程度。该法在实施过程中对指标进行了数学处理，对各指标之间相对重要程度的分析更具有逻辑性，其信度优于德尔菲法，但由于人为决策因素的影响，主观因素并未消除。

以上两种主观权重赋权法都是基于决策人的知识经验，通过对指标的主观重视程度进行赋权，结果存在很大的主观随意性，不符合终点指标选择的客观性，缺乏指标评价的可信度和效度。

2.1.3.2 客观权重赋权法 主成分分析法是指从各指标内部的相关性出发，对信息重复、关系复杂的指标变量进行提取归纳，用少数几个不相关的综合因子来代替原始信息的一种客观定权法。该法能充分利用原始数据信息，通过利用主成分模型计算特征值和特征向量来确定权重，整个过程具有很强的客观性，结果量化准确。目前，主成分分析法已应用于中医临床疗效的综合评价，尤其是证候学研究[5]。如赵新秀等[15]运用主成分分析模型对770例类风湿性关节炎病人的主要证型及各证型的诊断标准进行研究。

因子分析法是利用降维的思想，寻找隐藏在指标矩阵内并对指标变量起支配和影响作用的公因子，通过公因子对各指标变量的影响程度来确定指标权重的方法。该法通过建立评价矩阵，计算各指标对公因子的累积贡献率来定权，累积贡献率越大，则该指标所占权重越大。目前，因子分析法在临床疗效评价中应用广泛，用于症状指标、证候指标及卫生经济学指标的评价。如何羿婷等[16]运用因子分析模型对类风湿性关节炎症状进行分析，并探讨了其结果与中西药治疗疗效的关系。

以上两种客观权重赋权法均通过客观信息建立决策矩阵对指标进行赋权，确定各终点指标的权重，数学理论依据客观可信，避免了评价结果的主观随意性。同时，通过权重的大小排序，使指标定量化，比较直观地反映了各指标的重要程度，可根据权重优选主次终点指标，为建立综合评价终点指标集合提供有力数学依据。

2.2 现代数学方法在中医临床疗效评价中的应用 现代数学方法种类较多，且具有各自的优缺点，在中医临床疗效评价中的应用具有差异性。模糊数学方法存在一定程度的不确定性，客观性和可重复性较低，主要应用于中医软指标的评价；Logistic回归分析侧重于解释干预措施与终点指标的联系，常用于干预措施与评价指标的相关性研究及疾病危险因素的研究；聚类分析侧重于对指标及变量进行归类分析，主要应用于中医证候分布规律、证候标准化及中药处方规律的研究；德尔菲法立足于专家经验与共识且操作简便，常用于对治疗方案、诊断指标及评价指标进行初步筛选；层次分析法可以对疗效指标进行连续性分解，适合复杂整体的疗效评价；主成分分析法和因子分析法由于客观性强、可定量赋权、适用范围广，适合临床疗效综合评价。

终点指标本身具有客观性，在进行筛选时还需考虑其重要性，即可进行赋权量化。综合考虑以上方法，模糊数学方法、主观权重赋权法存在一定程度的主观随意性，不符合终点指标选择的客观性，缺乏指标评价的信度和效度；Logistic回归分析、聚类分析无法对终点指标进行定量分析，缺乏对终点指标的量化，无法定量描述指标的重要性；唯有主成分分析法和因子分析法在一定程度上符合终点指标的客观性，又可通过计算终点指标权重定量表达各指标的相对重要性，在此基础上优选主次终点指标具有一定的可信度。

3 基于主成分分析和因子分析的数学模型构建中医临床疗效评价终点指标的应用

3.1 主成分分析数学模型在心肌梗死中医临床疗效评价终点指标中的应用 我们前期研究选择心肌梗死病人1 055例，通过对心肌梗死终点指标的文献调查初选终点指标评价集合，在此基础上实施回顾性队列研究，提供中医药干预心肌梗死终点指标的数据信息，引入主成分分析法，结合频数统计，计算不同时段各终点指标的综合权重，经过临床评估，构建心肌梗死中医药临床疗效评价的终点指标。结果显示住院期间主要终点指标为心源性死亡、严重心律失常、急性心力衰竭，次要终点指标为心源性休克、梗死后心绞痛。随访期间主要终点指标为心源性死亡、心力衰竭、再梗死，次要终点指标为严重心律失常、脑卒中、梗死后心绞痛[17]。

通过引入主成分分析法对原始终点指标信息进行综合汇总，使指标以多化简，提取了不同时间段及住院期间、随访期间的主次终点事件，体现了终点指标的客观性、定量化、重要性、时序性及发生率的特点。主成分分析法和因子分析法在实际使用过程中存在相通性，两者均是通过“降维”的思想解决多变量、大样本的问题[18]。因子分析是主成分分析法的延伸和拓展，可以通过因子旋转，更利于实际意义的解释，便于优化分析结果[19]。因此，可引入因子分析法，一方面可验证基于主成分分析结合频数统计构建的心肌梗死中医临床疗效评价终点指标的信度和效度；另一方面还可对构建的终点指标进行优化分析，使其更符合临床实际；最后还可通过案例的实际应用情况分析主成分分析和因子分析的区别和联系。

3.2 基于因子分析数学模型构建心肌梗死中医临床疗效评价终点指标的方法

3.2.1 构建评价矩阵 选择心肌梗死数据库中发生终点事件的数据信息，设队列研究中终点指标个数为i，纳入病人例数为m，建立i行m列的矩阵，其中发生赋值为0，未发生赋值为1。

3.2.3 频数统计 分别统计TK时间段内终点事件的发生次数为fik。

4 结 语

中医临床疗效评价终点指标选择缺乏方法学指导，基于终点指标的特点及选择依据，结合现代数学方法在中医临床疗效评价中的应用情况，有针对性地选择主成分分析及因子分析，结合频数统计，构建综合得分数学模型，适用于中医临床疗效评价终点指标选择。该数学方法使中医药临床疗效评价得以客观化、定量化，有利于中医药疗效评价的规范化，对促进中医药的推广具有重大意义。