芪参益气滴丸改善急性心肌梗死后左室重构、心功能疗效及安全性的Meta分析

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急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作为一种具有高致残率和高致死率的心血管临床综合征，是当今威胁人类健康的主要疾病之一[1]。尽管现代医学治疗急性心肌梗死的理念和手段不断进步，疗效确切，但医疗实践中发现，不少规范治疗的病人仍不可避免地发生心室重构，最终致心功能进行性恶化，严重影响了生活质量及远期预后。新近研究显示，中医药的加载运用在改善急性心肌梗死后病人心功能、生活质量及远期预后等方面大有裨益[2]。作为益气活血类中成药的代表之一，芪参益气滴丸近年来越来越多地被运用到急性心肌梗死的防治中，但因缺乏高质量研究证据及疗效系统评价文献的支持，一直未得到广泛认可。本研究通过对常规西药加用芪参益气滴丸治疗急性心肌梗死的随机对照试验(RCT)进行Meta分析，系统评价芪参益气滴丸改善急性心肌梗死后心室重构及心功能疗效和安全性，为其临床应用提供较为可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究设计：RCT。②研究对象：符合急性心肌梗死诊断标准[1]，年龄、性别、病程以及心肌梗死类型、是否行经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗等不限。③干预措施：对照组采用常规西药干预[符合指南规范[1]，包括抗凝药物、抗血小板聚集药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、硝酸酯类、他汀类药物、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等]；试验组采用常规西药联合芪参益气滴丸(天津天士力公司生产)治疗。④结局指标：至少采用下列1项结局指标，包括心脏超声指标[左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)]、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)/血清脑钠肽(BNP)、6 min步行试验(6MWT)；不良反应及安全性指标(主要包括肝肾功能及血、尿、便三大常规)。

1.1.2 排除标准 未严格遵循急性心肌梗死诊断标准纳入病例的RCT；干预措施含有同芪参益气滴丸作用类似的中药制剂的RCT；动物实验和机制研究、自身对照、个案报道、综述等非RCT文献。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、PubMed、EMbase。中文检索词：“芪参益气滴丸”“急性心肌梗死”。英文检索词：“QiShenYiQi” “acute myocardial infarction”，采用主题词或自由词检索，检索期限自各数据库创建至2018年12月，仅限中英文文献。

1.3 文献筛选与质量评价 由两名研究员独立浏览文献标题及摘要，剔除明显不符文献；详细阅读余下文献，纳入合格文献并评价其质量。质量评价采用Cochrane Reviewer′s Handbook5.1.0提供的评价方法，具体如下：从随机分组、分配隐藏、盲法(包括对受试者、试验人员及结局评估员施盲)、资料数据完整度、意向性报告等方面评估纳入RCT的质量，分为“Low Risk”“High Risk”“Unclear Risk”3个等级。Low Risk指随机序列产生、隐藏随机分配方案及施盲的方法正确且做了详细描述，或数据资料完整，或无意向性报告及其他偏倚等，表明低偏倚可能；High Risk指方法使用不正确，或数据资料不完整，或存在意向性报告及其他偏倚，表明高偏倚可能；Unclear Risk指未做描述，信息不全难以做出判断，表明发生偏倚的可能性不明确。若文献筛选和质量评价过程中出现意见分歧，可通过商讨或咨询第3名研究员来解决。

1.4 资料提取 数据资料由两位研究员独立提取并进行交叉检查后录入数据提取表。资料内容包括研究者、研究类型、受试者一般特征、干预措施、测量结果等。如资料提取过程中出现意见分歧，可通过商讨或咨询第3位研究员决定。

1.5 统计学处理 运用RevMan5.3.5软件进行统计学分析，二分类资料与连续变量资料分别采用相对危险度(RR)和加权均方差(WMD)作为效应量，两者均以95%置信区间(95%CI)表示。首先分析各RCT间统计学异质性，运用χ2检验，显著性水平设定为α=0.1。若无统计学异质性(P>0．1或I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性明显(P<0．1或I2>50%)，首先仔细分析、查找异质性的来源，去除明确造成结果不一致的研究，必要时行敏感性分析或亚组分析；当异质性来源不明，则采用随机效应模型或描述性分析。

2 结 果

2.1 检索结果 根据检索策略，共检索出文献77篇，经严格筛选最终纳入10篇[3-12]合格文献，均为中文文献。详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的一般特征

2.2.1 一般情况 10个RCT中共纳入受试者1 052例，其中试验组529例，对照组523例，治疗前试验组与对照组年龄、性别等基线资料具有可比性。6个RCT[3-6，8，12]中受试者行PCI治疗，4个RCT[7，9-11]中受试者未行PCI治疗。各RCT对照组为单纯常规西药治疗，试验组以常规西药加用芪参益气滴丸作为干预措施，疗程6周至1年。结局指标中10篇文献均采用心脏超声指标(包括LVEF、LVESD、LVEDD)作为评价指标，其中3篇[9-11]仅测量LVEF、LVEDD，2篇[5，8]仅测量LVEF；4篇[4，10-12]采用BNP作为评价指标；2篇[6-7]采用NT-proBNP作为评价指标；2篇[5，10]采用6MWT作为评价指标。此外，有4篇[3，5-7]文献在研究期间观察了不良反应及安全性指标。详见表1。

2.2.2 质量评价 10个RCT中均提及随机分组，仅5个RCT[3，5，8-10]采用随机数字表法分组，其余未具体说明分组方法；有2个RCT[3，8]使用双盲、2个RCT[5-6]使用单盲，均未具体说明设盲对象及手段，其余未描述盲法；有2个RCT[8-9]报道失访情况，但未做意向性分析；所有RCT均提及分配隐藏。各研究不排除出现各种偏倚可能，文献质量较低，结果报告需谨慎。

2.3 疗效评价的Meta分析

2.3.1 LVEF 10个RCT将LVEF作为评价指标，共计受试者1 052例，各研究结果间存在高度异质性

(P<0.01，I2=85%)，可能与各研究中心脏超声测量医师及仪器设备型号不同有关，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：常规西药联合芪参益气滴丸可进一步改善心肌梗死后病人LVEF，差异有统计学意义[WMD=5.77，95%CI(3.68，7.86)，P<0.01]。详见图2。

2.3.2 LVEDD 8个RCT将LVEDD作为评价指标，共计受试者761例，各研究结果间存在高度异质性(P<0.01，I2=91%)，可能与各研究中心脏超声测量医师及仪器设备型号不同有关，采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与单纯西药治疗相比，加用芪参益气滴丸可有效缩小LVEDD，差异有统计学意义[WMD=-3.46，95%CI(-4.90，-2.02)，P<0.01]。详见图3。

2.3.3 LVESD 5个RCT将LVESD作为评价指标，共计受试者497例，各研究结果间有高度异质性(P<0.01，I2=82%)，可能与各研究中心脏超声测量医师及仪器设备型号不同有关，采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与单纯西药治疗相比，加用芪参益气滴丸能更有效地减小LVESD，差异有统计学意义[WMD=-3.37，95%CI(-6.10，-0.65)，P=0.02]。详见图4。

2.3.4 BNP/NT-proBNP 4个RCT将BNP作为心功能疗效指标，共计受试者275例，各研究间存在高度异质性(P<0.01，I2=91%)，可能与各研究中血清标本抽取的时间、检测的仪器设备及方法不同有关，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：与单纯西药治疗相比，加用芪参益气滴丸能更有效降低BNP水平，差异具有统计学意义[WMD=-44.96，95%CI(-70.04，-19.87)，P<0.01]。2个RCT将NT-proBNP作为心功能疗效指标，各研究间无统计学异质性(P=0.29，I2=10%)，采用固定效应模型。Meta分析结果表明：与单纯西药治疗相比，加用芪参益气滴丸能更有效降低NT-proBNP水平，差异有统计学意义[WMD=-61.65，95%CI(-91.77，-31.54)，P<0.01]。详见图5、图6。

2.3.5 6MWT 2个RCT将6MWT作为心功能疗效指标，各研究间存在高度异质性(P=0.01，I2=91%)，采用随机效应模型。Meta分析结果表明：试验组与对照组差异无统计学意义[WMD=27.51，95%CI(-15.47，70.50)，P=0.21]。详见图7。

表1 纳入研究基本情况

注：T为试验组，C为对照组；结局指标中，①代表LVEF，②代表LVESD，③代表LVEDD，④代表BNP，⑤代表NT-proBNP，⑥代表6MWT；安全性指标中，a代表血常规，b代表尿常规，c代表便常规，d代表肝肾功能

图2 两组LVEF值比较的Meta分析

图3 两组LVEDD值比较的Meta分析

图4 两组LVESD值比较的Meta分析

图5 两组BNP值比较的Meta分析

图6 两组NT-proBNP值比较的Meta分析

图7 两组6MWT值比较的Meta分析

2.4 安全性评价 4篇文献观察了疗程期间受试者的不良反应及安全性指标。安全性指标主要包括肝肾功能及血、尿、便三大常规等。研究期间均未提示与服药有关的不良反应，两组安全性指标治疗前后亦无明显变化。因此，芪参益气滴丸在实际应用中有较好的安全性。

3 讨 论

3.1 纳入研究的质量 ①本研究通过严格筛选纳入10个RCT，仅有5个RCT按照随机数字表法进行随机分组；仅有4个RCT提及盲法，但未具体描述实施方法；所有RCT均未描述分配隐藏方案、数据资料完整性以及是否存在意向性报告等，故均存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等多种偏倚可能。②辨证论治乃中医学之大本大宗，芪参益气滴丸适用于气虚血瘀型胸痹，本研究中仅4个RCT报道纳入受试者的证型为气虚血瘀型。③所有研究中仅4篇说明了试验组芪参益气滴丸的批号及具体加服时间窗，仅3篇具体描述了试验设备型号及评价指标的测量方法，各研究的疗程时间也不尽相同。上述差异都是研究间统计学异质性的来源，同时，所有研究均不排除各种偏倚可能。本研究中纳入文献的总体质量偏低，影响了本研究结果的可信度及证据强度。

3.2 本研究的指导意义及局限性 AMI是心血管领域具有高致残率、高致死率的危急重症，PCI等手术干预是现代医学治疗AMI的重要手段，迅速、有效地开通罪犯血管，挽救病人生命固然重要，但如何逆转或延缓心室重构、防止心功能恶化等，改善病人远期预后亦十分重要。中医学认为AMI属“真心痛”范畴，素体本虚，精血渐衰，饮食失调，七情内伤等原因导致痰浊、血瘀内生，痰瘀合而为邪，凝着于脉管阻遏气血运行致心脉痹阻而发病。病机以“本虚标实”为主，心肌梗死后的恢复期更以“本虚为主，而兼实邪”，其中以气虚痰瘀为要，故治疗该病症关键在于益气活血、化瘀止痛[13]。芪参益气滴丸组方配伍合理严谨，具有益气通脉活络之功，现代研究证实[14]：芪参益气滴丸具有增加冠状动脉血流量，改善心肌供血和供氧，改善微循环，调脂稳斑，抗血小板聚集，抗炎症反应，保护血管内皮细胞等作用，在急性心肌梗死后的治疗上有着整体调节、作用多靶点等独特优势。本Meta研究结果显示，在急性心肌梗死后的防治中，较单纯西药治疗，加用芪参益气滴丸可一定程度提高LVEF；缩小LVEDD、LVESD；可有效降低BNP/NT-proBNP等与远期预后相关的实验室指标。同时，各研究期间未提示服药引起的不良反应及安全性指标异常。因此，芪参益气滴丸在临床应用中有着较好疗效及安全性。但限于研究观察期限较短，对远期改善病人心功能各项指标、再入院率及心血管终点事件发生率尚无确切证据。此外，由于本研究中纳入的文献质量较低，各研究多数存在异质性及各种偏倚风险，影响了本研究结果的可靠性。这些问题有待于今后基于循证医学原则和辨证论治的大样本、多中心、随机、双盲RCT的开展，从而为中医药防治急性心肌梗死后的疗效及安全性提供较为可靠的循证医学依据。