理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛安全性及有效性的前瞻性、单臂、多中心Ⅳ期临床研究

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冠心病心绞痛是危害人类健康的重大疾病，多发于中老年人，发病率和患病率逐年增高，已成为导致老年人死亡的最主要原因之一[1]。其中，最为常见的是慢性稳定型心绞痛，指心绞痛的发作程度、发作频率、性质及诱发因素在数周内无明显变化[2]。越来越多的基础和临床研究表明，中药治疗冠心病心绞痛具有独特优势和地位[2-5]。因此，积极探索中药在治疗冠心病心绞痛中的作用及机制，是进一步提高冠心病心绞痛疗效的重要途径之一[6]、理气活血滴丸是我国自主研发上市的苗药新药(新药证书编号：国药证字Z20120021)，由大果木姜子、艾片、川芎、薤白组方，功效为温阳宽胸、理气活血。主治中医证属心阳不足、心血瘀阻的冠心病稳定型心绞痛病人。Ⅱ期、Ⅲ期临床研究结果表明，理气活血滴丸在减轻心绞痛症状积分，降低心绞痛疼痛程度、发作次数，缩短心绞痛持续时间，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状具有显著疗效，其疗效与复方丹参滴丸相当，且具有较好的安全性。为进一步阐述理气活血滴丸上市后临床合理用药的关键问题，于2016年3月—2017年8月开展了此项全国性、大规模、标准化、规范化、多中心Ⅳ期临床研究，旨在进一步系统阐明理气活血滴丸在冠心病慢性稳定型心绞痛人群广泛使用条件下的安全性和有效性，为理气活血滴丸临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 入组标准：①年龄≥40岁，男女不限；②确诊为冠心病慢性稳定型心绞痛病人；③血常规、肝功能、肾功能符合要求；④病人自愿签署知情同意书。

排除标准：①急性心肌梗死、不稳定型心绞痛；②严重心肺功能障碍[纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥Ⅲ级]、重度心律失常；③非冠心病性心绞痛，以及未控制的高血压[收缩压(SBP)≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(DBP)≥100 mmHg]；④同时合并重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病、食道裂孔疝、胆及食道源性胸痛等研究者认为干扰客观评价者；⑤已知或怀疑对本研究药物过敏者或过敏体质者；⑥准备妊娠、妊娠期、哺乳期妇女、育龄妇女不同意在用药期间采取避孕措施者。

1.2 研究方法 本研究是一项前瞻性、单臂、多中心的Ⅳ期临床研究(临床研究注册号：ChiCTR-OIC-16008797)，计划入组2 400例。病人根据年龄、吸烟情况、合并疾病(高胆固醇血症、高血压、糖尿病)以及联合使用药物(硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、降糖药物等)进行分层分析。

1.3 治疗方法 理气活血滴丸，口服，每次10丸，每日3次，连续服用4周。允许伴随疾病基础用药治疗，如维生素类、化学调脂药、阿司匹林等；允许合并使用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。

1.4 观察指标 筛选期内采集人口统计学资料及基本病史；筛选期、服药4周后检测血、尿、便常规及肝肾功能、血糖、血脂、心电图，采用美国西雅图心绞痛生活质量问卷评价病人生活质量情况；筛选期、服药2周后和服药4周后记录一般生命体征，心绞痛的发作情况和硝酸甘油停减情况；试验中观察和记录不良事件及不良反应，研究药物和合并用药的使用情况。用药180 d后随访心血管事件的发生情况。

1.5 疗效评价

1.5.1 心绞痛症状疗效 分别于筛选期、服药2周后、服药4周后检查和记录心绞痛情况，如心绞痛发作的疼痛程度、发作次数和持续时间。参照表1的标准分别计分，3项得分相加得到心绞痛症状总分。

表1 心绞痛症状评分标准

心绞痛的疗效由心绞痛评分总分的变化情况来判定，分为显效、有效、无效和加重。显效：心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛评分总分下降≥70%；有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻，心绞痛评分下降≥30%且<70%；无效：心绞痛症状基本无改善，心绞痛症状评分下降<30%且≥0；加重：心绞痛症状均有加重，即心绞痛症状总分下降<0。

1.5.2 硝酸甘油减停率 分别于筛选期、服药2周后、服药4周后记录硝酸甘油的服用情况，包括含服量、日使用次数和周服用量，由硝酸甘油的使用情况来判定。未用：未服用硝酸甘油者；停药：治疗后完全停服；减量：治疗后较治疗前药物用量减少50%以上；不变：治疗后药物用量减少不足50%。

1.5.3 心电图疗效 分别于筛选期、服药4周后检查和记录1次，由心电图改变的情况判定。显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；有效：ST段降低者以治疗后回升0.05 mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25%以上者)，或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善；无效：心电图基本与治疗前相同；加重：ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25%以上)或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.6 样本量 根据Ⅳ期临床研究国际标准，本研究拟入组2 000例有效病例，按20%脱落率计算，确定样本量为2 400例。

2 结 果

2.1 人口学资料 本研究于2016年3月—2017年8月在全国41家研究中心共入组2 433例病人，其中安全数据集(SS)2 431例，全分析集(FAS)2 425例，符合方案数据集(PPS)2 173例，脱落183例。详见表2。入组病例人口学基本信息详见表3。

表2 入组病例及安全性、有效性分析人群

表3 人口统计学资料(n=2 425)

2.2 依从性 研究用药全部服用者2 060例(84.95%)，偶尔漏服者221例(9.11%)，未填者32例(1.32%)。未能完成用药的原因，忘记160例(53.87%)，占到一半以上，不良反应70例(23.57%)，对试验药物失去信心11例(3.70%)，患其他疾病3例(1.01%)，其他原因53例(17.85%)。详见表4。

2.3 疗效评价结果

2.3.1 心绞痛症状疗效 心绞痛症状的总体疗效：服药2周后，显效328例，有效410例，有效率(显效+有效)33.15%；服药4周后，显效905例，有效678例，有效率72.45%。分层因素中，是否有介入史，是否使用心肌代谢药、抗血小板聚集药、冠状动脉扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、胆固醇吸收抑制剂对服用4周后的有效率有影响(P<0.05)。而年龄(<65岁或≥65岁)、心率(正常或异常)以及是否合并用药、疾病、吸烟史、合并用药等因素对心绞痛症状4周后的有效率没有影响(P>0.05)。详见表5。

表4 病人用药依从性情况

表5 心绞痛症状4周末有效率分层因素结果

单项心绞痛症状中，①心绞痛疼痛程度：服药2周后，显效329例，有效389例，有效率32.20%；服药4周后，显效903例，有效488例，有效率63.60%。②心绞痛发作次数：服药2周后，显效357例，有效486例，有效率38.41%；服药4周后，显效999例，有效565例，有效率72.71%。③心绞痛持续时间：服药2周后，显效331例，有效569例，有效率40.43%；服药4周后，显效909例，有效582例，有效率68.30%。

2.3.2 硝酸甘油停减率 服药2周后与筛选期相比，硝酸甘油停药196例(8.10%)，减药281例(11.60%)，2周停减率59.30%；服药4周后，停药495例(20.40%)，减药218例(9.00%)，4周停减率88.80%。分层因素中，年龄(<65岁或≥65岁)、心率(正常或异常)、是否合并疾病、是否使用心肌代谢药、钙离子拮抗剂、葡萄糖苷酶抑制剂、β受体阻滞剂对有效率有影响(P<0.05)。详见表6。

2.3.3 心电图疗效 服药4周后与筛选期心电图的改变情况比较，显效287例(11.80%)，有效533例(21.90%)，总有效率52.53%。分层因素中，年龄(<65岁或≥65岁)、吸烟史(不吸烟、已戒烟、未戒烟)、介入史(是或否)、心率(正常或异常)、是否使用心肌代谢药、冠状动脉扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂对有效率有影响(P<0.05)。是否有合并用药、合并疾病、有无吸烟史、合并用药等分层因素对心电图疗效没有影响(P>0.05)。详见表7。

表6 硝酸甘油4周停减率的分层因素结果

表7 心电图疗效4周末有效率的分层因素结果

2.4 不良反应 2 431例病人在治疗及治疗后180 d的随访过程中，出现不良事件494例(20.32%，共报告835例次不良事件)，其中与药物可能有关的不良事件123例(5.06%，可能与药物有关的不良事件163例次)，严重不良事件7例(0.29%)。其中未服药前存在的不良事件373次，单用理气活血滴丸出现的不良事件46次，服用理气活血滴丸和硝酸甘油出现的不良事件14次，服用理气活血滴丸联合其他药物出现的不良事件775次。主要不良反应中，发生率前几位的为高密度脂蛋白升高(2.55%)、低密度脂蛋白升高(3.66%)、三酰甘油升高(3.29%)、尿白细胞升高(1.60%)、尿隐血阳性(1.11%)、头痛(1.19%)、头晕(1.44%)、高血糖(2.76%)和胃部不适(1.44%)，经停药或对症治疗后均恢复正常。7例严重不良事件均与药物无关或可能无关，转归均为恢复或好转。

2.5 终点事件随访情况 完成180 d随访的病例共2 371例(97.53%)，其中，急性心肌梗死40例(1.65%)，溶栓2例(0.08%)，介入20例(0.82%)，进行搭桥手术3例(0.12%)，再住院205例(8.43%)，心力衰竭18例(0.74%)。

2.6 生活质量评估 对生活质量评估从以下6个维度分析，包括生活质量总积分、躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度方面，筛选期与治疗4周后差异均有统计学意义(P<0.001)。表明理气活血滴丸能明显提高病人生活质量。详见表8。

表8 生活质量问卷得分情况

3 讨 论

冠心病在中医学中属于“胸痹”“心痛”等范畴，胸痹心痛的主要病机为阳微阴弦、胸阳痹阻，病位在心肾，病性为本虚标实。其本虚主要表现为气虚血瘀证和气阴两虚证，标实则以血瘀证及痰浊痹阻证为多[7-8]。中药治疗冠心病在改善症状、减少心绞痛发作方面同样疗效确切且迅速[9-11]。

理气活血滴丸来源于20世纪70年代贵阳中医学院邱德文教授对米槁的临床应用和药理学研究，将苗族用药习惯与现代中医理论相结合，研制了以大果木姜子为主药，辅以薤白、川芎、艾片组方的理气活血滴丸，用于治疗冠心病稳定型心绞痛。简而言之，理气活血滴丸是以大果木姜子辛、温、无毒，温通散寒、理气止痛为君，辅以艾片辛、苦、走窜，通诸窍、散郁火、消肿止痛，增强大果木姜子温通止痛之功，川芎辛、温，活血行气、祛风止痛，薤白辛、苦、温，通阳散结、行气导滞。四药合用芳香温通、理气止痛。此外，全部组方为纯天然植物药，不含虫类药成分，无异体蛋白过敏反应。

本大型Ⅳ期研究结果显示，理气活血滴丸在服药4周后治疗心绞痛疗效的总有效率为72.45%，硝酸甘油停减率为88.80%，心电图疗效总有效率为52.53%，与既往Ⅱ期、Ⅲ期研究结果一致，表明理气活血滴丸应用于冠心病稳定型心绞痛较广泛人群时亦有比较好的疗效。在服药4周后的各项疗效指标与服药2周后相比，均有明显的提高和改善，说明理气活血滴丸的疗效与服用该药的疗程长短有关，服用时间越长，疗效越好。冠心病慢性稳定型心绞痛的药物治疗有两个主要目的：①预防心肌梗死和猝死等心血管事件，改善生存质量；②减轻症状和缺血发作，改善生活质量。因此，慢性稳定型心绞痛人群常联合服用心肌代谢药、抗血小板聚集药、冠状动脉扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等多种药物。本研究亚组分析结果显示，理气活血滴丸与冠心病二级预防药物联合应用时，心绞痛症状改善率均有不同程度的提高，说明理气活血滴丸与其联合应用时能够起到很好的协同作用。此外，本项研究针对冠心病合并高血压病、血脂异常和糖尿病病人也进行了亚组分析，结果显示，上述病人在各类合并症治疗的基础上联合理气活血滴丸治疗，依然显示出理气活血滴丸有较好的疗效。说明冠心病合并高血压病、血脂异常和糖尿病的基础治疗没有影响理气活血滴丸的疗效。

不良反应方面，发生率较高的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油升高及血糖偏高为老年冠心病病人的常见合并症，经判断均与药物无关。与药物有关的头痛、头晕和胃部不适在Ⅱ、Ⅲ期临床试验时亦有发生，没有发生未预见的不良反应，说明理气活血滴丸的安全性较好。在生活改善质量方面，无论病人的治疗史、服用何种药物或合并哪种疾病，理气活血滴丸对病人躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、提高治疗满意程度和对疾病的认知程度等多方面均有很好的改善作用。说明理气活血滴丸在对冠心病病人改善生活质量方面也有很好的疗效，可以改善病人生活质量。

综上所述，理气活血滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛疗效好、安全性高，且与冠心病基础治疗用药具有一定的协同作用，可以提高病人的生活质量，是治疗冠心病的较优选择。