枸橼酸咖啡因与氨茶碱在早产儿原发性呼吸暂停中的临床应用对比

张琪 邢毅囡 沈磊 张庆华

呼吸暂停是指呼吸停止时间＞20 s，伴有心率减慢＜100次/min，或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下，是常见新生儿多发病之一，分为原发性和继发性呼吸暂停，其中原发性呼吸暂停多见于早产儿，尤其多发生于胎龄＜34周、体质量＜1 800 g的早产儿，其发病率甚至可高达90%[1]。早产儿呼吸暂停具有反复发作的特点，会引起早产儿脑部出现短暂性的缺氧，并对患儿的神经发育造成一定的影响，严重者可能会导致患儿日后出现癫痫、体格和智力发育障碍等的神经系统后遗症[2-3]。对于早产儿呼吸暂停的临床治疗主要以采用氨茶碱药物治疗为主[4]，但氨茶碱仅有较窄的有效血浓度安全范围，且服用后常会导致许多不良反应的发生，因此其治疗效果有限[5]。近年来枸橼酸咖啡因作为呼吸中枢兴奋药物在治疗早产儿呼吸暂停方面取得有效的临床治疗效果[6]。本次研究对枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中的临床疗效进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2018年6月于大连市中心医院出生的原发性呼吸暂停早产儿98例，男57例，女41例；胎龄28.2～34.5周，出生体质量1 021.7～2 885.6 g，日龄1～7 d。随机数表法分成对照组和观察组，每组49例。纳入标准：①所有患儿均于出生后24 h内住院。②所有患儿均符合早产儿原发性呼吸暂停的诊断标准，患儿同时出现时间大于20 s的呼吸暂停以及小于100次/min的心率，同时合并出现青紫、血氧饱和度降低以及肌张力低下的临床症状。③所有患儿出生24 h内出现不少于6次的原发性呼吸暂停。排除标准：①患有先天性畸形、先天性心脏病、先天性肝肾功能障碍等疾病患儿。②出生时出现颅内出血或者窒息的患儿。③患有严重的免疫系统疾病或者严重感染类疾病患儿。所有患儿家属均已签署知情同意书。两组患儿一般临床资料的比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患儿的一般资料比较[n，(s)]

表1 两组患儿的一般资料比较[n，(s)]

组别 例数 胎龄/周 日龄/d 性别 出生体质量/g男女对照组 49 32.5±1.3 3.2±1.0 29 20 1 521.5±381.7观察组 49 31.9±1.2 3.4±0.8 28 21 1 427.8±406.9 t/X2值 1.015 0.421 0.072 0.905 P值 0.314 0.676 0.788 0.369

1.2 方法 两组患儿均予以常规处理措施：患儿出生后均予以全静脉支持或者部分静脉支持以及早期微量喂养，并保持患儿的呼吸道通畅；对患儿进行电解质监测以及血气分析监测，以维持患儿体内的内环境稳定。及时处理患儿的喉咽部分泌物、纠正患儿的低氧血症以及酸中毒，并使患儿的体温维持在正常的范围。对照组患儿在常规处理基础上予以氨茶碱治疗：将负荷量为5 mg/kg的氨茶碱加至葡萄糖注射液中在30 min内静脉滴注，12 h后予以当日维持2 mg/kg，2次/d，间隔12 h使用，连用3 d。观察组患儿在常规处理基础上予以枸橼酸咖啡因注射液进行治疗：以负荷量为20 mg/kg在30 min内静脉注射，24 h后予以5 mg/kg的当日维持量，1次/d，连用3 d。

1.3 观察指标

1.3.1 检测指标 分别对两组患儿的呼吸、体温、血氧饱和度以及心率采用监护仪进行检测，每隔30 min记录一次，记录两组患儿治疗3 d内出现呼吸暂停的次数。

1.3.2 临床治疗效果 临床治疗效果分为以下等级，显效：患儿临床症状在用药24 h之内得到控制，且发生早产儿呼吸暂停情况消失或者次数减少＞50%；有效：患儿临床症状在用药3 d内得到控制，且发生早产儿呼吸暂停情况消失或者次数减少＞50%；无效：患儿在用药3 d内仍反复发生呼吸暂停。临床总有效率＝(显效＋有效)例数/总例数×100%。

1.3.3 不良反应 对两组患儿使用药物后出现的喂养不耐受、胃排空延迟、高血糖、电解质紊乱、以及心率加快等不良反应情况进行记录。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，计数资料组间比较采用卡方检验，计量资料以(s)表示，组间比较采用t检验，若P＜0.05则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗期间发生新生儿原发性呼吸暂停次数比较(表2) 观察组患儿在用药干预治疗后的1 d、2 d、3 d时发生新生儿原发性呼吸暂停次数均显著少于对照组患儿，差异有高度统计学意义(P＜0.01)。

表2 两组患儿治疗期间发生新生儿原发性呼吸暂停次数比较(s) 单位：次

表2 两组患儿治疗期间发生新生儿原发性呼吸暂停次数比较(s) 单位：次

组别 例数 用药1 d 用药2 d 用药3 d观察组 49 7.6±2.0 4.7±1.5 1.6±0.5对照组 49 10.7±2.4 6.4±1.3 5.8±1.2 t值 －5.796 －4.745 －14.033 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 两组患儿临床疗效比较(表3) 观察组患儿总有效率为83.7%(41/49)，对照组总有效率为55.1%(27/49)；观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(X2＝5.167，P＝0.023)。

表3 两组患儿临床疗效比较(n)

2.3 两组患儿不良反应发生情况比较(表4) 观察组患儿不良反应发生率为10.2%(5/49)，而对照组不良反应发生率为42.9%(21/49)。观察组患儿发生不良反应发生率明显少于对照组，差异有统计学意义(X2＝8.642，P＝0.003)。

表4 两组患儿不良反应发生情况比较(n)

3 讨论

早产儿原发性呼吸暂停是临床上非常常见的新生儿科疾病，其发病原因与早产儿胎龄小、脑干呼吸中枢系统发育不成熟有关[7]。患儿胎龄越小、呼吸中枢系统发育程度越不成熟，发病率则越高，据相关数据显示，30～32周的早产儿原发性呼吸暂停的发生率大于50%[8]。反复的呼吸暂停会诱发患儿出现低氧血症以及心动过缓症状，特别对于那些在1 h之内发病次数大于1次，且每次发病的暂停时间大于20 s，并持续发作大于12 h的患儿，若不能对其进行有效且及时的治疗处理，就会导致患儿脑部出现缺氧缺血现象，若出现超过1 min的缺血缺氧情况，就会造成患儿颅脑损伤，导致患儿脑部脑白质软化，甚至脑性瘫痪等损害，大大增加早产儿日后出现神经系统后遗症的风险，严重者甚至会导致患儿猝死[9]。因此，为有效减少早产儿因脑部损伤而导致的致残率以及病死率，应对患儿发生早产儿原发性呼吸暂停情况进行及时的诊断并及时采取有效措施进行治疗。

氨茶碱具有代谢速度快、循环残留量少的特点，被认为是治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物[10]。氨茶碱是一种非特异性腺苷受体拮抗剂，通过对Y-氨基丁酸神经元上的腺苷A1和A2受体进行拮抗，从而对患儿的延髓呼吸系统予以刺激，继而增快患儿的呼吸频率，同时对患儿的膈肌收缩起到增强作用，特别在膈肌处于无力的状态下时作用明显[11]；从而改善患儿的呼吸肌收缩力，增加患儿每分钟呼吸量，增加心排出量，并提高患儿呼吸中枢对二氧化碳的敏感度，从而避免患儿发生低氧血症。但是氨茶碱虽然能够有效的兴奋患儿的呼吸中枢，但是也同时加重了脑组织等其他器官的氧气消耗，因此会加重患儿的缺氧症状。此外，氨茶碱的治疗血药浓度窗为5～15 μg/L，而氨茶碱的中毒剂量为大于15 μg/L，因此氨茶碱的中毒剂量与其治疗剂量极为接近，临床上常常出现由于剂量控制不佳导致患儿出现喂养不耐受、呕吐、胃排空延迟、心率加快、高血糖、电解质紊乱以及严重强直阵挛性惊厥等不良副作用反应[12-13]。

枸橼酸咖啡因为呼吸中枢兴奋药物，国外的新生儿监护中心(NICU)已经将其作为唯一用于治疗早产儿原发性呼吸暂停的药物[14]。枸橼酸咖啡因具有更大的治疗安全窗且具有更强的中枢刺激作用，能够有效减少患儿的呼吸暂停次数并促进患儿功能恢复[15]。氨茶碱与枸橼酸咖啡因能降低患儿的血细胞比容以及血红蛋白，但是枸橼酸咖啡因对促进患儿红细胞生成素的影响显著小于氨茶碱，此外枸橼酸咖啡因对患儿骨骼肌的刺激作用显著强于氨茶碱的刺激作用。但是需要注意的是，由于枸橼酸咖啡因具有较强的骨骼肌刺激作用，若长时间使用枸橼酸咖啡因会增加患儿的机体耗氧量，并减慢患儿的体质量增长。因此，在对患儿予以枸橼酸咖啡因进行治疗的期间，患儿的热量摄入需适量增加[16]。本次研究结果提示，观察组患儿治疗后呼吸暂停次数显著少于对照组患儿；且观察组的临床治疗总有效率为83.7%，显著高于对照组的55.1%，治疗后观察组患儿发生不良反应率10.2%也显著较对照组42.9%少，差异均存在统计学意义(P＜0.05)。该结果与前面所提结论相符。

综上所述，枸橼酸咖啡因具有更大的治疗安全窗以及更强的呼吸中枢刺激作用，较氨茶碱能够更有效地治疗早产儿原发性呼吸暂停，并能够有效降低不良反应的发生率。