质子治疗肿瘤研究的可视化分析*

廖亦然，田金徽，张秋宁，邵丽华，杨震，王小虎

730000兰州，兰州大学第一临床医学院(廖亦然、邵丽华);730000兰州，兰州大学循证医学中心(田金徽); 730000兰州，甘肃省肿瘤医院(张秋宁、王小虎);730000兰州，兰州大学基础医学院(杨震)

肿瘤放疗的基本原则在于增加肿瘤剂量的同时能更好保护正常组织，质子放疗作为目前最先进的放疗技术之一，能很好地体现这一原则[1]。1946年，哈佛大学的Wilson[2]最先提出质子具有应用于肿瘤放射治疗的潜力，从理论上介绍了质子如何治疗局部肿瘤。至20世纪80年代末，日本、瑞士、瑞典及英国研究者先后加入研究行列，现有美国、日本、德国、瑞士、俄罗斯、瑞典、中国等26个国家的研究中心开展了该领域研究[3-4]。

迄今为止，许多学术期刊发表了质子治疗肿瘤的文献，随着研究的深入，也势必会有更多的文献被发表。然而，鲜有人尝试系统地分析这些文献数据特征或规律，因此全面分析该研究的现状十分必要。本文采用可视化方法对相关文献进行分析，用具体直观的图文揭示该领域的研究现状及热点，以期为进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索 PubMed、 EMBASE数据库，所有数据均检索至2018年5月17日。PubMed 数据库检索式:("Proton Therapy"[Mesh]) OR (Proton Therapy[Title/Abstract]) OR Proton Therapies[Title/Abstract]) OR Proton Beam[Title/Abstract]) OR Proton Beam Therapy[Title/Abstract]) OR Proton Beam Therapies[Title/Abstract]);EMBASE数据库检索式：′Proton Therapy′/expOR′Proton Therapy′:ab,tiOR′Proton Therapies′:ab,ti OR ′Proton Beam′:ab,ti OR ′Proton Beam therapy′:ab,ti OR ′Proton Beam Therapies′:ab,ti。

1.2 文献处理

初检获得6 644篇文献。两位研究者独立阅读并排除会议摘要、资讯、新闻报道及重复的文献，并交叉核对，对有分歧而难以确定的文献，通过讨论或由第3位研究者决定。最终纳入有效文献4 257篇。

1.3 方法

运用BICOMS-2(Bibliographic Item Co-Occurrence Mining System，书目共现分析系统)软件[5]对作者、作者单位、国家、期刊、年份、关键词信息进行分析，生成共现矩阵；采用UCINET中的NetDraw软件处理作者、作者单位、国家、关键词共现矩阵，生成社会关系图；利用gCLUTO对主要关键词进行聚类分析。

2 结 果

2.1 文献发表年份及期刊

如图1所示，1972～2017年文献量总体呈阶梯式上升。1972～2005年发文量少于50篇，2006年发文量陡然上升，2006～2012年发文量介于100～300篇，2013年发文量再次暴增，2013～2017年发文量大于400篇；2018年至5月17日发文量有206篇。

图1文献发表时间和数量

Figure1.PublishedTimeandQuantityoftheIncludedArticles

统计显示，共771种期刊发表了质子治疗肿瘤方面的文献，但载文量大于200篇的期刊仅3种：International Journal of Radiation Oncology Biology Physics(455, 10.69%)、Medical Physics(229,7.02%)、Physics in medicine and biology(226, 5.3%)。载文量介于100～200篇的期刊有2种：Radiotherapy and Oncology(154, 3.62%)、Acta Oncologica(137, 3.22%)。其余766种期刊载文量少于100篇，其中414种期刊载文量仅1篇(图2)。

图2期刊出现频次及其数量分布图

Figure2.JournalsandArticlesaboutProtonTherapyforTumors

2.2 国家

全世界共70个国家有质子治疗肿瘤方面的文献发表；其中，发文量前5位为美国(1 930,45.34%)、日本(386,9.07%)、德国(333,7.82%)、英国(254,5.97%)、法国(205,4.82%)；发文量介于100～200篇的国家有3个，为荷兰、瑞士、意大利；其余62个国家(88.57%)发文量少于100篇。

如图3所示，连线表示两国同时出现在某一文献中，连线的多少表示关联的密疏。发文量最多的美国处于网络图的中心位置，为中心节点；日本、德国、英国、法国、瑞士、意大利等围绕在中心节点周围并与之关联紧密；边缘节点西班牙、挪威、俄罗斯联邦、捷克共和国等直接或通过中间节点与中心节点保持联系，但关联稀疏。

图3国家的社会关系图

Figure3.RelationsamongCountries

Each point represents a country; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two countries appear in the same article. The more lines there are between two countries, the more times they appear together in the same article.

2.3 作者、作者单位

10 375名作者发表了相关文献，发文量1～47篇不等，Li Z(University of Florida, United States)、Mendenhall NP(University of Florida, United States)等发文量较多，大多数作者(5 858, 56.41%)仅发表1篇文献，该研究高产量作者不多。

从事该研究的机构多达1 820个。前10位机构出现频次介于49～296次，其中仅2个出现频次超过200次，依次为美国的Anderson Cancer Center和Massachusetts General Hospital(表1)。

2.4 作者合作关系

10 375名中49位高产作者构成了4个主要的研究团体：第一个研究团体(A)作者最多，由美国Massachusetts General Hospital 及MD Anderson Cancer的20位作者构成；第二个研究团体(B)作者较少，全部由美国University of Florida 的9位作者构成；第三个研究团队(C)作者较多，均由日本University of Tsukuba 的12位作者构成；第四个研究团队(D)作者最少，由瑞士 Paul Scherrer Institute 的4位作者和Dendale R(Institut Curie, France)及Sugahara S(University of Tsukuba)共6位构成。各团体不是封闭的，而是通过中间作者Chang JY(MD Anderson Cancer Center)、Zhu XR(MD Anderson Cancer Center)、Hoop BS(University of Florida)、Lomax AJ(Paul Scherrer Institute)、Sugahara S(University of Tsukuba)保持着相互交流与合作(图4)。

表1前10位作者、作者单位一览表

Table1.Top10AuthorsandInstitutes

RankingAuthor (Institute)Number of articlesRankingInstituteNumber of articles1Li Z(University of Florida, United States)471MD Anderson Cancer Center, United States2962Mendenhall NP(University of Florida, U-nited States)462Massachusetts General Hospital, United States2693Hoppe BS(University of Florida, United States)443University of Pennsylvania, United States1314Mizumoto M(University of Tsukuba, Ja-pan)444University of Florida, United States1215Sakurai H(University of Tsukuba, Japan)435University of California, United States1116Paganetti H(Massachusetts General Hos-pital, United States)386Paul Scherrer Institute, Switzerland987Mohan R(MD Anderson Cancer Center, United States)377University of Tsukuba, Japan928Okumura T(University of Tsukuba, Ja-pan)358Mayo Clinic, United States879Chang JY(MD Anderson Cancer Center, United States)349Institut Curie, France5210Tsuboi K(University of Tsukuba, Japan)3410University of Maryland, United States49

图4作者社会关系图

Figure4.RelationsamongAuthors

Each point represents a country; the line between every two points indicates that two authors appear in the same article. The more lines there are between two authors, the more times they appear together in the same article. A, B, C, and D represent four groups composed of closely related authors. Groups maintain contact through certain authors.

2.5 作者单位合作关系

发文量大于等于16篇的作者所在单位构成的社会关系图(图5)显示，MD Anderson Cancer Center发文量最多，且与其他单位共同出现在同一篇文献中频次最多，处于网络图的中心位置，为中心节点。Massachusetts General Hospital、University of Pennsylvania、University of Florida紧紧围绕在中心节点周围并与其保持着紧密联系；而其他节点与之联系相对稀疏。

图5作者单位社会关系图

Figure5.RelationsamongEmployers

Each point represents an employer; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two employers appear in the same article. The more lines there are between two employers, the more times they appear together in the same article.

2.6 主要关键词

2.6.1 主要关键词社会关系分析及聚类分析 纳入的文献有实质意义主要关键词有2 687个，“proton therapy”为第一位关键词，出现频次为2 492次(占17.81%)；出现1次的主要关键词有1 728个；其中累积频率达50.2%的主要关键词有41个。41个主要关键词的社会关系图(图6)显示：“proton therapy”处于网络的中心位置，其中心性最强；围绕着 proton therapy 形成了以 cancer radiotherapy、intensity modulated radiation therapy、dosimetry、prostate cancer、procedures等研究热点的结构主体。

图6主要关键词社会关系图

Figure6.RelationsamongKeywords

Each point represents a keyword; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two keywords appear in the same article. The more lines there are between two keywords, the more times they appear together in the same article.

2.6.2 主要关键词聚类分析 利用gCLUTO 软件对41个主要关键词进行聚类分析，生成可视化矩阵图(图7)。该图中矩形的颜色可客观反映质子治疗肿瘤的研究热度，颜色越深，表示该矩形所对应的关键词共同出现的频次越高；矩阵中的每一层，代表由该矩阵中对应关键词组成的一大研究主题。该矩阵图提示，质子治疗肿瘤研究主要涉及三大主题。主题1：质子治疗前列腺癌、非小细胞肺癌、儿童肿瘤及肝细胞癌等肿瘤治疗的研究及其剂量分布、放射生物效应、放射损伤的研究；主题2：质子治疗脊索瘤、颅底肿瘤、软骨肉瘤；主题3：质子治疗肿瘤相关设备、程序、运算法则的研究。

图7主要关键词可视化矩阵

Figure7.VisualMatrixofMajorKeywords

The small rectangles and the lines on the left are generated by gCLUTO for 41 keywords; the colored part of the graph in the middle is a matrix. The color of the small rectangle can objectively reflect the research on proton therapy for tumors. The darker the color is, the more frequent the corresponding keywords appear. Each layer represents a major research topic consisting of all keywords in the matrix.

3 讨 论

本研究检索 PubMed、EMBASE数据库，在一定程度上反映质子治疗肿瘤研究现状。主要获得了如下发现：①1972～2018年发文量呈阶梯式上升，自2013年发文量暴增后，近5年发文量上升幅度减慢，趋于持平状态；③期刊总数量较多，排名前10的期刊中8种期刊均属医学放射物理的杂志，表明目前该领域的文献主要发表在此类期刊；③美国、日本、德国发文量居世界前3位，在该研究领域走在世界前列，技术较成熟。④众多作者仅构成4个主要研究团体，表明各作者的合作意识有待加强，特别是跨机构合作。美国的MD Anderson Cancer Center、 Massachusetts General Hospital发文量位居首位和次席，其高产作者构成了作者数量最多的研究团体(A)；美国University of Florida 的Li Z、Mendenhall NP等作者构成了另一研究团体(B)，由此可见，美国在质子治疗肿瘤研究中贡献巨大，特别是MD Anderson Cancer Center、Massachusetts General Hospital、University of Florida。4个团体内部关联紧密，但各机构跨团体合作少，因此推测在该领域的合作研究将有较大的发展潜力。

以“质子治疗肿瘤”为主题的文献中，具有实际意义的主要关键词有2 687个，其中“proton therapy”、“cancer radiotherapy”、“prostate cancer”、“intensity modulated radiation therapy”出现频次最多。在关键词社会网络图中，这些关键词居中心位置，它们与其他高频关键词关联紧密，反映出在网络图中的节点效应和中心地位。高频关键词聚类分析发现，该研究主要涉及质子的相关设备程序、质子的放射物理特性及放射生物效应、质子治疗各类肿瘤及放射损伤等的研究。

传统放疗技术治疗肿瘤时可能出现严重的放疗反应[6]。与已进入瓶颈期的主流治疗方式光子治疗相比，质子束具有独特的Bragg峰物理特性和优越的放射生物学特性[相对生物学效应(RBE)]比光子高10%左右，剂量能在治疗靶区处大量沉积，而临近和远离肿瘤的正常组织接受的剂量很少，优于传统的光子治疗[7-8]。因此，质子在肿瘤治疗上有着广阔的应用前景，现已获得学术界的青睐，特别是近5年来，质子在肿瘤治疗研究方面掀起了新的研究热潮。目前质子治疗的临床适应症主要包括中枢神经系统肿瘤如脑转移瘤、垂体瘤、脑动静脉畸形、脑膜瘤、星形细胞瘤等；颅底肿瘤如脊索瘤等；眼部脉络膜黑色素瘤、眼眶肿瘤等；头颈部肿瘤如鼻咽癌、口咽癌等；胸腹部肿瘤如肺癌、肝癌、食道癌等；盆腔肿瘤如前列腺癌、子宫肿瘤等[9-15]。

然而值得注意的是，即使质子治疗有广泛应用前景，但其治疗成本仍远高于现有放疗技术。随着科技进步及研究的发展，质子治疗的成本必将下降。这是一个漫长的过程，成本效益比势必会影响质子在肿瘤治疗中的应用[16]。

本研究以质子治疗肿瘤为载体，应用可视化分析手段对质子治疗肿瘤文献进行分析，但也存在一些不足，主要表现在2个方面：(1)本研究纳入的文献全部来自 PubMed、EMBASE数据库，因此在数据选择上可能存在偏倚；而且研究结果不代表这一领域研究的全貌，不代表全球范围该研究的全部信息；(2)本研究结果与结论仅适用于质子治疗肿瘤文献信息的分析层面，尚不具备直接对该学科理论的理解和应用的指导作用。

我国(含台湾、香港)质子治疗肿瘤的文献数量呈增长趋势，现居全世界第10位，但仍与美国、日本、德国存在较大差距，在研究主题及与其他研究机构间的交流合作上存在不足；今后，我国研究者应重视与其他机构及国家特别是美国、日本、德国间的交流合作，提高研究能力，以期在质子治疗肿瘤领域中作出重大贡献和突破。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。