阿托伐他汀钙对Ⅲ～Ⅴ期糖尿病肾病患者的非依赖降脂性肾功能保护作用▲

肖日军 胡 兰 谷铁波 周晓峰

(湖南省湘潭市第一人民医院1 内分泌科，2 药学部，湘潭市 411101，电子邮箱：licuibing0851@163.com)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的发病机制复杂，主要包括糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子作用以及遗传因素等。严格控制血糖及血压水平、应用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、改善肾脏微循环、保护肾功能等治疗方法并不能完全阻止DN的进一步发展[1]。有研究报告，微炎症状态与DN患者的肾损伤及肾功能减退密切相关[2]。随着研究的深入，他汀类药物的非依赖降脂多效性逐渐受到重视，如减轻炎症、减少应激、修饰免疫应答、改善血管内皮功能以及抑制血小板聚集等[3]。但是，目前有关他汀类药物改善DN患者微炎症状态的研究报道甚少。本研究探讨阿托伐他汀钙通过改善微炎症状态，对Ⅲ～Ⅴ期DN患者发挥非依赖降脂性肾功能保护作用，以期为临床实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2017年10月我院内分泌科及肾内科收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者为研究对象，其中男性95例，女性69例，年龄35～70(50.22±7.46)岁，体质指数21～27(24.78±2.19)kg/m2。纳入标准：(1)所有患者均符合2014年中华医学会糖尿病学分会制定的《糖尿病肾病防治专家共识》中关于Ⅲ～Ⅴ期DN的临床诊断标准[4]；(2)糖尿病病史≥10年。排除标准：(1)合并高血压、心力衰竭、恶性肿瘤、感染者；(2)其他肾脏疾病、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷者；(3)因其他原因出现蛋白尿者；(4)肝肾功能不全者；(5)近期使用过降脂药物或具有肾毒性药物者。按照随机数字法将患者分为对照组80例与研究组84例，两组的性别、年龄、体质指数、TC、TG、LDL-C、HDL-C、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 治疗方法 两组均给予DN的常规治疗方案：低盐、低脂、低蛋白、糖尿病饮食，适当运动，给予改善循环、保护肾功能及对症治疗，血压控制在110～135/70～85 mmHg，FBG控制在4.4～7.5 mmol/L。研究组加用阿托伐他汀钙(辉瑞制药，国药准字：J20171063；规格：20 mg/片)治疗，20 mg/次，1次/d，每晚睡前顿服，可以根据患者治疗情况调整阿托伐他汀钙用量，最大剂量不可超过40 mg/d。

1.3 观察指标 (1)于治疗前与治疗4周及16周后，抽取两组患者晨起空腹肘静脉血6 ml，5 000 r/min离心10 min，分离血清，并采用7600-020型全自动生化分析仪(日立公司)检测血脂指标(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)、CRP及肾功能指标(包括尿素氮及肌酐)。(2)收集治疗前与治疗4周及16周后患者晨7：00至次日晨7：00的24 h尿液，采用放射免疫比浊法测定24 h尿蛋白。(3)观察两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；重复测量资料采用重复测量方差分析；采用Pearson系数进行相关性分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血脂指标的比较 两组的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异有统计学意义(F组间=13.226、12.119、14.693、11.558，P组间=0.014、0.018、0.010、0.022)，其中在治疗4周及16周后，研究组的TC、TG、LDL-C水平低于对照组(均P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)。两组的TC、TG、LDL-C水平均随时间延长而降低，HDL-C水平随时间延长而升高(F时间=10.475、11.215、13.795、9.315，P时间=0.025、0.023、0.010、0.032)，分组与时间有交互效应(F交互=11.809、9.449、12.118、10.704，P交互=0.020、0.034、0.018、0.030)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂指标的比较(x±s)

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标及CRP的比较 两组的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平比较，差异有统计学意义(F组间=17.258、18.446、13.907、16.680，均P组间<0.001)，其中在治疗4周及16周后，研究组的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均低于对照组(均P<0.05)。两组的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均有随时间延长而降低(F时间=13.553、12.474、13.895、12.190，P时间=0.007、0.011、0.003、0.016)，分组与时间有交互效应(F交互=12.779、10.228、13.558、13.495，P交互=0.006、0.030、0.007、0.008)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标及CRP的比较(x±s)

2.3 CRP与血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白的相关性 对照组和研究组的CRP与血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白均呈正相关(r=0.306、0.294、0.319，P=0.042、0.046、0.040；r=0.853、0.827、0.794，均P<0.001)。

2.4 两组不良反应发生情况的比较 对照组发生干咳3例，不良反应发生率为3.75%(3/80)；研究组发生恶心2例，转氨酶增高3例，不良反应发生率为5.95%(5/84)。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.639，P=0.115)。

3 讨 论

DN患者体内普遍存在有炎症反应，虽然没有明显的感染症状，但是可能存在以炎性细胞因子及炎性蛋白轻度升高为特征的慢性持续性炎症状态，其实质为免疫性炎症[5-6]。有研究表明，炎症对糖尿病相关性血管病变起到促进作用，因此，可以认为微炎症状态影响DN的发生发展，甚至导致DN微血管并发症的发生[6]。由于微炎症状态没有明显的临床症状，所以其诊断主要依靠升高的炎性蛋白或者炎性细胞因子。CRP是公认的最敏感的炎症急性时相蛋白，是临床上最有意义的炎症标志物。当CRP水平超过8 mg/L，可以被判定为微炎症状态[7]。

本研究中，对照组与研究组治疗前的CRP水平分别为(13.26±1.42)mg/L与(13.30±1.68)mg/L，说明Ⅲ～Ⅴ期DN患者机体处于微炎症状态。两组的CRP水平与血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平均呈正相关(均P<0.05)，提示CRP水平与DN疾病的严重程度有关，微炎症状态会随着疾病进展而加重。阿托伐他汀钙是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，除具有高效的调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、减少应激、改善内皮功能、修饰免疫应答、抑制血小板聚集、调节干细胞功能等非依赖降脂多效性作用[8-10]。阿托伐他汀钙的抗炎作用不只是依赖于改善异常血脂水平所引起的炎症反应，且可以通过改善患者自身存在的炎症状态来发挥作用。本研究结果显示，两组的CRP均随时间延长而降低，且在治疗后4周及16周研究组的CRP水平均低于对照组(均P<0.05)，提示采用阿托伐他汀钙可更好地改善Ⅲ～Ⅴ期DN患者机体

的微炎症状态。此外，在治疗4周及16周后，两组的血脂及肾功能指标均较治疗前改善，且观察组的TC、TG、LDL-C及肾功能指标水平均低于对照组(均P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(均P<0.05)，提示阿托伐他汀钙不仅可调节Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，还具有保护肾功能的作用，且效果优于常规治疗。因此，阿托伐他汀钙对Ⅲ～Ⅴ期DN患者肾功能的保护作用可以依赖其调脂作用产生，更加重要的是还可以通过抗炎及改善微炎症状态等非依赖降脂作用产生，但具体机制还有待进一步研究。

本研究的所有患者均发生不良反应，但不良反应发生率低，且组间无明显差异，说明加用阿托伐他汀钙并不会增加不良反应的发生风险。

综上所述，在常规治疗的基础上应用阿托伐他汀钙不仅可以调节Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，还可以通过抗炎及改善微炎症状态等非依赖降脂作用发挥肾功能保护作用。