密骨方对股骨粗隆间骨折患者TGF-β1与骨折愈合的影响

孙贵耀，张雪华，乔晓光，金鸿宾

(1.天津中医药大学，天津 300193；2.北京市朝阳区双桥医院骨科，北京 100121；3.天津市天津医院，天津 300211)

股骨粗隆间骨折是老年骨质疏松患者最常见的并发症，具有较高致死率及致残率[1-2]。骨质疏松是由于多种原因导致骨质量、骨密度的下降，骨微结构被破坏与改变致使骨脆性增加，因此出现骨折风险增高的临床疾病[3]。老年骨质疏松型股骨粗隆间骨折的病理机制还不明确，可能与激素调控、免疫功能、遗传基因、营养状态、物理因素等多种因素有关[4]。髓内钉内固定为该病的首选治疗方法，但是很多老年患者血液循环慢、新陈代谢能力弱，导致术后骨折愈合效果不佳[5-6]。中医学认为肾为先天之本，脾为后天之本，若脾不运化，脾精不足，可骨骼失养，则骨骼脆弱无力，必致骨质疏松甚或骨折的发生[7-8]。祖国医学治疗骨折已有千年历史，中药能促进骨折处血肿机化吸收，提高成骨细胞的活性和数量，使板层骨提早出现，促进髓腔再通，加速骨改建[9-10]。密骨方主要由淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断等组成，有助于钙盐的沉积，诱导未分化的间充质细胞、使其增殖、分化为成骨细胞或成软骨细胞，促进胶原增加，从而加速骨折愈合[11-12]。相关研究显示骨折愈合速度及效果与骨代谢、骨增生、炎症因子表达水平等多种因素有关，其中转化生长因子(TGF)-β1水平更是可以直接影响成骨细胞及破骨细胞的活性[13]。本研究总结性分析了密骨方对股骨粗隆间骨折患者TGF-β1与骨折愈合的影响，以促进中药在临床上的应用，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，选择2014年8月至2017年12月在本院诊治的老年骨质疏松型股骨粗隆间骨折患者作为研究对象，共纳入146例，根据治疗方法的不同分为实验组100例与对照组46例。纳入标准：符合骨质疏松的诊断标准[髋关节骨密度(BMD)测量T值≤-2.5]；年龄≧60岁；经临床症状结合影像学结果确诊为股骨粗隆间骨折；临床资料完整，患者签署了知情同意书；无手术禁忌证；近6个月未使用影响骨代谢药物。排除标准：严重心、肝、肾等重要脏疾病患者；合并有认知障碍或精神疾病者；治疗依从性差者，临床资料缺项者；患者近6个月内存在外科手术史。研究得到了医院伦理委员会的批准，两组患者的骨折至手术时间、性别、年龄、体重指数、Evans分型、手术时间、术中出血量、骨折原因等对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

所有手术均由同一组手术医师共同完成，采用髓内钉内固定治疗且顺利完成手术。对照组：术后均给予止痛药、抗生素等常规治疗，高蛋白饮食，常规护理。实验组：在对照组治疗的基础上给予密骨方口服，组方：淫羊藿15 g、杜仲20 g、补骨脂20 g、续断20 g、黄芪30 g、天花粉15 g、牛膝15 g，水煎200～300 mL，1次/d。治疗观察3个月。

1.3 观察指标

(1)骨折愈合判断依据：手术部位无异常；搀扶情况下可平地行走连续3 min；X片显示骨折处已生成连续性的骨痂；手术部位无压痛或叩击痛。(2)在术前与术后3个月采用双能X线多部位骨密度测量仪(法国MEDILINK公司)测定髋关节骨密度。(3)TGF-β1检测：采集两组患者术前与术后3个月的清晨空腹外周血5 mL，室温静置30 min，离心(3 000 rpm/min离心10 min)获得血清，采用采用放免法测定试剂盒(上海生工有限公司)检测血清TGF-β1的表达。(4)选择上述血清样本，按照ELISA 试剂盒(大连TAKARA公司)步骤检测白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达。

1.4 统计学分析

利用SPSS 20.00统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较用均数t检验；计数数据以百分比表示，组间比较用卡方χ2分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 骨折愈合时间对比

实验组的骨折愈合时间(13.32±1.29) 周，少于对照组(14.25±1.53) 周，两组比较差异具有统计学意义(t=8.274，P=0.002)。

2.2 骨密度对比

实验组术后3个月的髋关节骨密度高于对照组，也高于术前，差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组手术前后对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别例数术前术后3个月t值P值实验组1000.62±0.120.73±0.117.9340.005对照组460.64±0.090.65±0.240.3920.611t值0.5446.193P值0.4220.011

2.3 TGF-β1变化对比

实验组与对照组的术后3个月血清TGF-β1都高于术前，实验组高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别例数(n)术前术后3个月t值P值实验组100233.95±55.09411.94±45.2920.9450.001对照组46238.10±49.28321.09±50.119.8140.001t值0.42211.482P值0.5010.001

2.4 炎症因子变化对比

实验组与对照组术后3个月的血清IL-6与TNF-α都低于术前，实验组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组手术前后血清炎症因子变化对比

3 讨论

骨质疏松症是由于骨量减少、骨脆性增加、骨小梁结构紊乱、骨组织微结构退变而形成的疾病，是能导致骨折危险度升高的一种全身代谢障碍性疾病[14]。伴随社会人口老龄化不断加重，骨质疏松症己逐步成为影响中老年人身心健康的常见疾病。现代医学认为骨骼重建平衡的打破是骨质疏松症发生的主要原因，随着患者年龄的增加，伴随有成骨细胞功能降低和破骨细胞活性增强，从而诱发骨质疏松发生[15]。老年骨质疏松型股骨粗隆间骨折常由低能量损伤导致，临床治疗以手术为主，有内固定、外固定、关节置换等多种手术形式，其中髓内钉固定具有手术效果确切、并发症少等优点等；特别是随着医疗器械、相关生物力学的研究深入，髓内钉的应用范围越来越广泛[16]。老年患者由于高领和长期卧床可导致骨愈合时间比较长，也会对患者的身心状态产生负面影响。中医中药对于骨折愈合有较好的疗效，近年来中西医结合治疗骨折术后康复获得更多重视，本研究以中药密骨方治疗股骨粗隆间骨折，拟探索新的治疗方案，可为临床治疗提供参考。

骨密度是反映股骨生物力学性质的较良好指标，也是预测椎体股骨粗隆间骨折的重要参考指标。骨密度值在不同的人群种族、不同环境制约下呈现有不同的差别性。研究证实，骨折患者术后应用抗骨质疏松药物能够降低血液黏度，有助于改善骨代谢，改善骨折部位血液供应，从而缩短骨折愈合时间[17]。中医认为“肾藏精，主骨生髓”，肾虚是骨质疏松症的主要症候，中药治疗能促进骨折处血肿机化吸收、软骨钙化，且具有不良反应少等优点[18]。本研究显示，实验组的骨折愈合时间少于对照组；实验组术后3个月的髋关节骨密度高于对照组，也高于术前，对比差异有统计学意义，对照组手术前后对比差异无统计学意义，表明密骨方的应用能促进骨密度的恢复与骨折愈合。密骨方的主要组方包括淫羊藿、杜仲、补骨脂、续断、黄芪、天花粉、牛膝等，肾阴和肾阳兼补，滋阴药与助阳药互伍，使骨有所主、髓有所养[19]。相关研究也显示密骨方是一剂具有活血养血功效的中药复方，人工膝关节置管术联合密骨方后可缩短患者骨折愈合时间、提高Harris评分[20]。

骨折愈合本质是骨重建的过程，在此过程中涉及局部微环境的构建、大量血管的生成和成骨细胞的活化等[21]。TGF-β1是临床上常用的检测骨质疏松症骨吸收的标记物，在机体内存在良好的稳定性。TGF-β1水平可反映骨折端愈合情况，TGF-β1水平增加表明成骨细胞活性增强，有新骨形成，从而加速骨折愈合；TGF-β1也可以调节血管的生成及诱导胶原蛋白的表达，可以促进软骨细胞、成骨细胞等增殖分化[22]。此外TGF-β1可以直接作用于骨母细胞，从而对成骨细胞的数量及活性进行调节。本研究显示，实验组与对照组的术后3个月血清TGF-β1都高于术前，实验组高于对照组，对比差异都具有统计学意义，提示骨秘方治疗促进了术后骨恢复。从机制上分析，淫羊藿、杜仲、补骨脂可以通过调节血管生成、减弱机体炎症反应、趋化及诱导多组织细胞活化等方式为骨折愈合提供合适的微环境。黄芪、天花粉、牛膝具有改善微循环障碍和血液流变学障碍的作用，也可促进骨折愈合[23]。

骨是一个代谢器官，骨折愈合主要受骨吸收和骨形成两个过程控制。老年股骨粗隆间骨折患者受身心状态等因素影响，表现出成骨细胞活性低，破骨细胞活性高，骨折愈合较慢，而手术创伤及在骨折康复初期出现的炎症反应又会对成骨细胞的活化起到一定抑制作用，进一步延缓了骨折愈合。本研究显示，实验组与对照组术后3个月的血清IL-6与TNF-α都低于术前，实验组低于对照组，对比差异有统计学意义，表明密骨方的应用能抑制术后炎症因子的表达，进而有利于骨折愈合。

总之，密骨方在股骨粗隆间骨折患者术后的应用能促进TGF-β1的分泌骨折愈合，抑制炎症因子的表达，促进恢复骨密度。