普瑞巴林联合依托考昔治疗乳腺癌根治术后疼痛的临床疗效观察

林涛，江平，代月娥，李祥奎，宋俊梅

(四川省人民医院，1.麻醉科；2.心功能科，四川 成都 610072)

目前，乳腺癌已成为我国妇女最常见的恶性肿瘤[1]，我国乳腺癌新发病率占世界的12.2%[2]。乳腺癌最为有效的治疗方法是早期行乳腺癌改良根治术，该术式最重要的是腋窝淋巴清扫[3]，但在腋窝淋巴清扫过程中不可避免的会对胸壁的神经牵拉，造成神经的炎性反应从而产生疼痛，25%～60%的患者术后会出现手术区域的疼痛[4]。非甾体类抗炎药(如美洛昔康、依托考昔等)常用于术后疼痛，有确切的疗效，但对于术后出现神经炎性疼痛效果不佳，且不能有效减少术后慢性疼痛发病率。普瑞巴林作为一种新型γ-氨基丁酸结构类似物，对神经病理性疼痛治疗有着显著的疗效[5]。因此，本研究旨在探讨普瑞巴林联合依托考昔在乳腺癌根治术后疼痛中的临床效果，为缓解术后疼痛寻找更有效方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取四川省人民医院2016年9至2017年9月行乳腺癌改良根治术患者60例。入组条件：门诊病检提示乳腺癌，拟行乳腺癌改良根治术。排除条件：(1)肝、肾功、心脏病变者；(2)对非甾体类抗炎药、普瑞巴林过敏者；(3)消化道溃疡病史者。将所有患者随机分为观察组和对照组，每组各30例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者在均行乳腺癌改良根治术。对照组患者术后口服依托考昔片(商品名：安康信，荷兰Merck Sharp & Dohme B.V，批准文号：H20160311，规格：120 mg/片)60 mg,1次/d。观察组组患者给予依托考昔片60 mg,1次/d，以及普瑞巴林(商品名：乐瑞卡，辉瑞公司，批准文号：J20100101，规格；75 mg/片)75 mg，2次/d。两组患者均治疗两周。

1.3 观察指标

(1)比较治疗后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d的视觉模拟评分(VAS)。VAS评分： 0～10分，分值高疼痛程度重。(2)采用治疗后14 d VAS评价术后镇痛满意度[6]：0分为优；<3分为良； 3～4分为一般； 5～9分为差；优、良认为满意，一般、差认为不满意。(3)分析患者药物副作用的发生情况。(4)观察治疗后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d血清测量IL-1β、IL-6、TNF-α含量。采用酶联免疫吸附测定实验以Zenith 340RT型全自动酶标分析仪(中国天津秀鹏)检测，所用试剂盒由中国南京建成生物工程研究所提供。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗后VAS评分比较

观察组患者治疗后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS评分低于比对照组(P<0.05)。两组患者治疗后1 d、2 d的VAS评分比较，差异无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后VAS评分比较分)

**P< 0.05，与对照组比较。

2.2 两组患者治疗后满意度比较

治疗后，观察组镇痛满意度为83.3%，明显高于对照组的60.0%(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后镇痛满意度比较

**P<0.05，与对照组比较。

2.3 两组患者治疗后副作用比较

观察组患者出现药物副作用发生率为10.0%，低于对照组的20.0%(P<0.05)，见表4。患者出现的不适经对症治疗后症状均得到缓解。

表4 两组患者治疗后副作用比较

**P<0.05，与对照组比较。

2.4 两组患者治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α比较

治疗后各时间点，观察组患者的IL-1β、IL-6、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者IL-1β、IL-6、TNF-α比较

**P< 0.05，与对照组比较。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，发病率有逐年增加的趋势，严重威胁女性健康[7]。目前，国际推荐治疗乳腺癌的首选方案为手术切除，乳腺癌改良根治术为首选术式，而腋窝淋巴清扫则是该术式的重要组成，术中对支配肩臂运动的胸长神经和胸背神经附近淋巴结的清扫时往往会对神经产生牵拉，从而引起神经的炎性反应[8]，对患者术后造成急慢性的疼痛，称为乳腺癌术后疼痛综合征(post-mastectom pain syndrome,PMPS)，大部分学者认为其属于神经病理性疼痛范畴[9]。PMPS在临床的预防和治疗中并未给予足够重视，给乳腺癌患者带来精神和身体的双重影响，如何减少PMPS的发生是临床迫切需要解决的问题。研究[11]表明预防和治疗PMPS的关键是减少术后炎性反应和控制中枢敏化。

减轻术后炎性反应首选药物为非甾体类抗炎药物，其作用机制主要是通过对环氧合酶活性的抑制，以促使前列腺素合成降低，从而充分发挥解热、抗炎、镇痛等作用[11]。在非甾体类消炎药物中，依托考昔的抗炎效果较好，不会抑制有消化道保护作用的环氧化酶-1，因而不良反应较少，口服吸收好，进入人体后92%与血浆蛋白结合，代谢完全[12]。

抗惊厥药物广泛应用于中枢敏化的预防及治疗[13]，临床常用的抗惊厥药物为普瑞巴林和加巴喷丁。普瑞巴林可以抑制神经递质 γ-氨基酸类衍生物的产生，从而能够阻断电压依赖性钙通道，使钙离子内流减少，因而使兴奋性神经递质的释放减少，达到有效控制神经痛的疗效，生物利用度可达到 90%，耐受性良好[14]。该药物机制方面与加巴喷丁具有一定相似性，但加巴喷丁口服给药吸收缓慢，3～4 h才可达到最大血浆浓度，呈非线性药代。与此相反，普瑞巴林的吸收快，1 h内即可达到最大血药浓度，呈线型药代。因此，普瑞巴林的药代动力学比加巴喷丁有明显优势[15]。

以往研究[16]发现，普瑞巴林联合依托考昔治疗梨状肌综合征取得良好效果，梨状肌综合征的发病机理是炎性疼痛和神经病理性疼痛并存，与PMPS的起病相似，故本研究选择普瑞巴林联合依托考昔治疗及预防PMPS。本研究发现观察组服药后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS评分明显低于对照组(P<0.05)，说明联合应用药物对术后疼痛的缓解是明显优于单用药物。在术后镇痛满意度调查中发现，普瑞巴林联合依托考昔治疗术后患者镇痛满意度为83.3%，高于对照组的60.0%；并且在观察组中镇痛优、良患者高于对照组，表明联合用药对术后患者有更好的镇痛效果，且能提高患者的满意度，有利于术后康复。普瑞巴林联合依托考昔治疗并未增加药物的副作用，并且优于单用依托考昔。研究[17]表明血清炎性指标(IL-1β、IL-6、TNF-α)参与炎性细胞因子的合成和释放，与疼痛程度有一定关系，调节相关免疫反应可达到理想的镇痛效果。本研究也证实观察组患者IL-1β、IL-6、TNF-α在治疗后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d含量均明显低于观察组，表明普瑞巴林联合依托考昔能减少炎性因子的产生，从而减少对机体的损伤和中枢敏化的产生，避免患者出现PMPS，有利于乳腺癌术后患者的快速康复。

综述所述，普瑞巴林联合依托考昔治疗乳腺癌根治术后疼痛疗效好，且不良反应少，并可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，值得推广。但本研究病例较少，有待于大样本、多中心实验进一步验证。