血浆大内皮素-1水平与心尖肥厚型心肌病伴发心房颤动的相关性研究

罗晓亮，赵立超，赵彤，袁建松，乔树宾

心房颤动（房颤）是心尖肥厚型心肌病（AHCM）患者最常见的心律失常，会影响患者不良预后事件的发生[1]。内皮素（ET）是一组由21个氨基酸组成的结构与功能相似的异构体肽，具有强烈而持久的血管活性，其中以ET-1的作用最强。ET-1系统活性与房颤的发生和维持有一定相关性。但由于ET-1循环浓度低，血浆半衰期短，故临床测定存在困难。而ET-1的生物学前体大ET-1（Big ET-1）是一种稳定的肽，其血浆半衰期长，组织清除缓慢，与ET-1在血浆中可等摩尔进行测定，因此血浆Big ET-1水平是反映ET-1活性比较可靠的指标[2]。本研究通过对AHCM患者血浆Big ET-1水平的分析，旨在探讨血浆Big ET-1水平与AHCM患者伴发房颤的相关性。

1 资料与方法

研究对象：连续入选2005年3月至2016年12月在中国医学科学院阜外医院住院患者中经超声心动图和（或）心脏磁共振（CMR）确诊为AHCM的患者并在住院期间完成血浆Big ET-1检查的患者373例，男性291例（78.0%），年龄（57.6±11.1）岁；其中7例无症状，以心电图发现异常就诊；其余均以胸痛、心悸、气促、头晕就诊。病史最短者为2天，最长者可达30年。结合病史、心电图及动态心电图结果，将存在阵发性、持续性或永久性房颤者91例（24.4%）归为房颤组，其余282例（75.6%）窦性心律患者归为窦律组。

临床资料和影像学资料收集：经超声心动图和（或）CMR明确诊断为AHCM者，经患者本人及家属知情同意后入选本研究。首先完成详细的病史采集，测量就诊时血压、心率，次日清晨抽取血样，进行血常规、糖化血红蛋白、C反应蛋白（CRP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、Big ET-1等检查；完善体重指数（BMI）、心电图、超声心动图、X线胸片、CMR等检查。其中血浆Big ET-1浓度检测采用奥地利 Biomedica公司酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒测定 Big ET-1浓度。 血浆Big ET-1水平正常参考值＜0.25 pmol/L，检测敏感度为0.02 pmol/L。

检查方法、图像分析及诊断标准：超声心动图检查及图像分析：采用美国GE公司的Vivid7 dimension超声诊断仪，常规经胸测量超声心动图的各项指标，包括左心室舒张末期前后径（LVEDd）、左心房前后径、左心室射血分数（LVEF）、心尖部心肌厚度。AHCM超声心动图诊断标准：局限于左心室乳头及水平以下心尖部的心肌肥厚≥15 mm可诊断为AHCM[3]。

CMR扫描与分析：应用1.5T核磁扫描仪（西门子医疗，德国），对患者进行CMR检查，关于磁共振成像（MRI）诊断心尖肥厚的标准，Suzuki等[4]提出以下方法：心尖水平心室壁厚度≥15 mm、心尖最大室壁厚度/基底部最大室壁厚度≥1.3即可诊断心肌肥厚。

统计学方法：采用 SPSS 19.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料，以均数±标准差表示，组间均数比较采用t检验；计数资料采用率表示，样本率的比较用χ2检验；应用多因素Logistic回归预测AHCM 伴发房颤的风险，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般临床资料比较（表1）：两组患者的一般情况除年龄外，性别、合并高血压及糖尿病、BMI等差异均无统计学意义。与窦律组比较，房颤组血浆Big ET-1水平、左心房前后径以及襻利尿剂、螺内酯应用率较高，而就诊时收缩压较低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

AHCM合并房颤的单因素Logistic回归分析（表2）：将表1中组间具有差异的因素包括年龄、就诊时收缩压、血浆Big ET-1水平、左心房前后径进行单因素Logistic回归分析后发现，年龄、左心房内径、血浆Big ET-1水平在AHCM伴发房颤风险预测上具有统计学意义（P均＜0.05）。

AHCM合并房颤的多因素Logistic回归分析（表3）：将年龄、左心房前后径及血浆Big ET-1水平三个因素纳入多因素Logistic回归分析模型，结果提示：年龄（OR=1.053，95 %CI： 1.025～1.081）、左心房前后径（OR=1.206，95% CI：1.138～1.277）及血浆 Big ET-1 水平（OR=1.466, 95%Cl：1.005～2.317） 为AHCM患者伴发房颤的独立预测因素（P均＜0.05）。

AHCM合并房颤患者血浆Big ET-1水平与其他危险因素的Pearson相关性分析（表4）：房颤组患者的血浆Big ET-1水平与年龄及左心房前后径均无相关性。

表1 两组患者一般临床资料比较（±s）

表2 AHCM合并心房颤动的单因素Logistic回归分析

表3 AHCM合并心房颤动的多因素Logistic回归分析

表4 AHCM合并心房颤动患者血浆Big ET-1水平与其他危险因素的Pearson相关性分析

3 讨论

房颤是AHCM患者最常见的心律失常，也是远期不良事件的重要预测指标，合并房颤的AHCM患者心血管相关并发症的风险明显增加，因此房颤的预测及早期发现具有重要意义。既往研究已经证实，左心房前后径及年龄与AHCM患者合并房颤的相关性最密切[1]。本研究应用多因素Logistic回归来预测 AHCM患者发生房颤的风险，结果显示血浆Big ET-1水平、左心房前后径及年龄为 AHCM伴发房颤的独立预测因子。

大量研究发现，ET-1与房颤的发生和维持相关。房颤发病机制复杂，心房重构为中心环节[5]。ET-1水平升高可激活交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进心肌细胞增殖，增加细胞外基质合成，诱发心房纤维化，导致心房结构重构[6-7]，心房重构是房颤发生和维持的基础。反之，也有临床研究显示，房颤可诱发血浆 ET-1水平升高，血浆 Big ET-1水平升高能独立预测普通人群房颤的发生[8]。我们的研究提示，房颤组患者血浆 Big ET-1水平较窦律组明显增高，多因素Logistic回归分析亦显示，血浆Big ET-1水平增高是AHCM合并房颤的预测因素，且其预测作用独立于年龄和左心房前后径。

Val-HeFT研究提示，在心力衰竭患者中血浆Big ET-1水平升高与房颤的发生、心力衰竭的严重程度密切相关[9]；在肥厚型心肌病患者中，高血浆 Big ET-1水平亦与全因死亡、心力衰竭等主要不良心血管事件相关[10]，而AHCM患者亦是射血分数保留心力衰竭的高发人群。既往基础研究显示，高ET-1水平可以导致心房结构扩大、心房细胞增殖及纤维化。Mayyas等[11]发现，器质性心脏病患者左心耳ET-1表达水平与左心房前后径、心房纤维化程度及房颤的发生有显著相关性。在患有心脏舒张功能异常及左心房压力升高的患者中，血浆 ET-1水平也有增加[12]。本研究发现，AHCM合并房颤患者的血浆 Big ET-1水平显著升高，左心房前后径明显增大,提示Big ET-1可能在AHCM患者房颤的发生、维持以及心房的结构和电学重构中发挥作用。通过监测血浆Big ET-1水平的变化有助于判断治疗效果、调整治疗方案强度，从而减少房颤不良事件的发生。

然而，本研究是一项单中心、回顾性分析，且入组患者均为住院患者，病情较整体患病人群更重；另外，由于患者基础疾病不同，基线用药情况并不一致，具有一定的局限性，如果能够纳入全部AHCM患者（包括门诊患者）或加入其他中心，则结论更具有代表性。另外，由于本研究入选病例数量有限，因此上述结论还需更大样本、长期随访的前瞻性研究来进一步证实。

综上所述，我们的研究结果提示，在 AHCM患者中，合并房颤患者的血浆 Big ET-1水平显著升高。血浆Big ET-1水平、左心房前后径及年龄为AHCM伴发房颤的独立预测因子。血浆Big ET-1水平可能在AHCM伴发房颤的预测及治疗过程中具有一定价值。