熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗老年药物性肝损的疗效观察

楼晓霞 唐凯* 沈丽丽 胡洁云 邬思繁 王彩平

作者单位：314000 浙江省嘉兴市第三医院

近年来，随着用药种类和不合理用药日益增多，药物性肝损（DILI）发病率不断增高，且现有的DILI临床监测体系中存在较多不足，致其住院患者数和病死数有逐年增加趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，DILI已上升至全球死亡原因的第5位［1-2］。有报道，DILI占所有药物不良反应的9%，占成人肝炎的10%～40%，占暴发性肝衰竭的20%～50%［3］。由于老年人基础疾病多，用药较多，肝功能衰退，DILI在老年人中普遍发生［4］。因此，及时、有效地治疗对改善老年药物性肝损的预后和提高老年患者的生活质量具有重要意义。作者分别应用熊去氧胆酸（UDCA）和还原型谷胱甘肽治疗老年DILI患者，观察并分析其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月至2017年10月本院老年病区收治59例的DILI患者，男35例，女24例；年龄60～84岁，平均（72.45±14.41）岁。均符合2007年中华医学会消化病分会肝胆疾病学组提出的DILI的诊断标准［5］。诊断标准：（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，潜伏期一般为5～90d；（2）有停药后异常肝脏指标恢复的临床过程；（3）排除其他病因或疾病所（肝硬化、肝炎等）导致的肝功能损伤。排除标准：不符合DILI的常见潜伏期，诊断有肝炎、肝硬化者。

1.2 给药方法 将患者随机抽样分成观察组和对照组，观察组31例（男20例，女11例），对照组28例（男15例，女13例）；两组患者性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均停用导致或者有可能引起DILI的药物。观察组给予熊去氧胆酸软胶囊0.1g（梧露洒，韩国大雄制药株氏会社，批号590537）口服，2次/d，联合还原型谷胱甘肽2.4g（绿汀诺，山东绿叶制药有限公司）加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，1次/d。对照组给予还原型谷胱甘肽2.4g（用量、用法与观察组同）。两组均治疗14d。

1.3 检测 通过血清肝炎系列检测及腹部肝脏彩超检查，排除肝炎性及肝硬化导致肝损。采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）。采用酶法检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转肽酶（GGT），分别在用药前、用药后1周、用药后2周进行检测。

1.4 疗效标准 显效：治疗结束后临床症状消失或明显改善，TBIL、ALT、AST、γ-转酞酶（γ-GT）、总蛋白（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平降至正常范围，白蛋白（ALB）水平升高。有效：症状好转，肝功能指标较治疗前下降＞50%，并低于正常上限2倍以下。无效：症状无改善，肝功能指标改善不明显，或者病情加重。总有效率=（显效+有效）/ 总例数。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化比较 见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标变化比较（±s）

表1 两组治疗前后肝功能指标变化比较（±s）

注：与对照组同时间比较，*P＜0.05

组别 时间 TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）观察组（n=31）治疗前 89.2±59.3 131.2±119.3 132±98.3 211.5±218.6治疗后7d 66.1±54.3 83.8±114.4 68.3±103.6 173.6±217.8治疗后14d 41.1±53.4 50.5±95.2 52.5±101.5 150.6±175.5治疗前 91.6±54.2 128.3±88.2 118.2±97.6 209.7±189.4治疗后7d 50.5±50.6 42.2±80.2* 42.2±8.2.3 108.7±190.8*治疗后14d 34.0±49.1* 37.9±41.0* 36.5±42.1* 95.1±113.9*对照组（n=28）

2.2 两组患者疗效比较 观察组显效29例，有效1例、无效1例，总有效率为96.7%；对照组显效12例、有效11例、无效5例，总有效率82.1%。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

2.3 不良反应 对照组无明显不良反应，观察组腹泻2例，大便为黄软便，2～3次/d，轻者未治疗，重者予以蒙脱石散剂口服治疗后缓解。

3 讨论

老年人常因多种基础疾病（如冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病等）服用多种药物而增加DILI 的发生风险。近年来，滥用保健品导致中老年人DILI 的报道也在逐渐增加。临床中，还原型谷胱甘肽在单药治疗老年性DILI中 ALT、AST 水平并未完全降至正常，起效较慢，疗效欠佳，因此针对老年DILI的治疗方案需要快速强效的药物，或可考虑联合用药。

还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），具有保护细胞膜、促进肝细胞代谢、解毒、排泄胆汁及清除自由基等功能，使肝细胞膜稳定性增加，能保护肝细胞膜。可以改善化疗药物引起的肝损害［6-8］。而熊去氧胆酸（UDCA，3ɑ，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸）是一种二级胆汁酸，为名贵中药材熊胆的主要成分，正常人总胆汁中约占1%～3%。可促使内源性胆汁酸的排泄并抑制其重吸收，保护肝细胞膜，抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转化和排泄，并有免疫调节、抑制细胞凋亡，清除自由基和抗氧化，保护细胞膜生物稳定性，最终发挥改善患者肝功能的作用［9］。临床研究应用UDCA中，发现其有保护细胞、调节免疫、抗癌等方面有一定疗效［10］：（1）对胆汁性肝硬化发病时间有延迟作用，减少肝细胞凋亡；（2）在一定程度上改善原发性硬化性胆管炎患者的生化指标，并不会产生过多负面效应；（3）能改善患有妊娠内胆汁淤积症孕妇的症状，有助安全分娩；（4）降低酒精性脂肪肝的发病几率；（5）有效安全地治疗脂肪肝，有效改善患者肝酶学异常及胰岛素抵抗等情况。近年来也有报道UDCA在药物性肝损伤中的应用，可能有助于护肝利胆退黄，但在老年药物性肝损中报道少见。

本资料结果显示，采用UDCA联合还原型谷胱甘肽较之单用还原型谷胱甘肽治疗，能更有效地降低在老年DILI患者中的胆红素及转氨酶，改善其肝功能，并且在治疗过程中未见一例发生DILI诱导的自身免疫性抗体的产生，表明其在对老年DILI患者中在改善症状，促进肝功能恢复方面具有显著作用。在研究过程中，少数患者有大便次数增多，予以蒙脱石散剂口服或观察后缓解。DILI防治的关键在于预防，合理用药，有效预防和及时治疗，降低病死率。通过本研究，显示熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽针在老年DILI治疗中疗效明显，不良反应少，安全有效，值得临床上推广应用。