丙肝治疗新方案的伦理思考

旷 嘉

①湖南省人民医院肝病内科 湖南长沙 410002

据流行病学统计，全球有1.15亿～1.85亿人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)[1]。我国HCV感染率年均增长14.4%，严重威胁人们的健康[2]。HCV感染还会导致肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病等一系列疾病，引起非常严重的公共卫生问题[3]。尤其是酗酒者、老年患者、伴发肥胖者、男性、艾滋病病毒阳性患者以及肝移植后复发的丙肝患者肝硬化的风险较高[4]。2016年5月，世界卫生组织发布关于全球卫生部门病毒性肝炎战略，要求到2030年病毒性肝炎的发病率降低90%，死亡率降低65%，并且80%HCV感染者可以获得治疗[5]。

2011年以前，丙肝传统的治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR方案)，但是这种方案的治疗周期较长，一般要24周～72周，不仅副作用很大，患者的依从性也很差，并且一些HCV基因型患者的持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)率低，最新的治疗指南已经不再推荐PR方案[6]。

近几年上市的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral,DAA)治愈率高、复发的可能性低，价格相对来说较高。即使随着时间的推移，新的DAA的价格会通过竞争和最终的专利到期而降低，但是在未来的几十年里，药品成本高的现象仍继续存在。2015年，全球7 100万HCV感染者中只有7.4%患者能接受治疗。所以在DAA获取有限、成本高的情况下，患者将面临一系列伦理问题。

1 新品增多和可及性的伦理问题

目前，相继在我国上市的有达拉他韦、阿舒瑞韦、西美瑞伟、索磷布韦、奥比帕利、达塞布韦、索磷布韦维帕他韦片等，见表1。全球对DAA的研究结果几乎都显示SVR率高达90%以上，疗程也缩短为12周～24周，除了失代偿期肝硬化外，安全性都有很大改善，PR方案难以治疗的老年患者、肝移植后并发肾功能不全等患者都可以采用相应的DAA方案[6]。中国的一项Ⅲ期临床试验显示，索磷布韦联合利巴韦林/聚乙二醇干扰素治疗基因1、6型慢性丙肝患者的SVR率分别为94%、97%。联合利巴韦林治疗基因1、2、3、6型患者，SVR率为92%～100%[7]。由于不同基因分型肝脏损伤和药物敏感性不同，DAA治疗方案有很多，需要进行严格的基因型检测选择相对应的方案。而我国基因型检测在临床上还没有完全普及，治疗的难度比较大。2018年7月上市的索磷布韦维帕他韦片为解决这一问题带来希望，它可用于治疗所有HCV基因型，不仅简化了HCV基因型检测，而且不需要检查患者的肝纤维化程度，这样一来为整个社会减轻了极大的负担。但是，该药还没有在我国临床上广泛应用，还需要长期关注它的疗效和安全性。因此，虽然新品增长较快，但可及性仍然不理想。

表1我国上市的DAAs及其类型

治疗方案类型上市年份达拉他韦NS5A抑制剂2017阿舒瑞韦NS3/4A(蛋白酶)抑制剂2017西美瑞伟NS3/4A(蛋白酶)抑制剂2017索磷布韦NS5B抑制剂2017奥比帕利NS3/4A(蛋白酶)抑制剂/NS5A抑制剂的合剂2017达塞布韦NS5B抑制剂2017索磷布韦维帕他韦片NS5B抑制剂/NS5A抑制剂合剂2018

2 治疗成本增加的伦理问题

医学技术的不断发展为人们的健康和生活质量带来了巨大的好处，但同时，药品和医疗设备的成本也呈指数增长。目前，我国HCV基因型主要为1b和2a型。见图1。

图1 我国HCV基因型分布

适合中国丙肝患者的治疗方案包括：达拉他韦+阿舒瑞韦(DA方案)，索磷布韦+达拉他韦(SD方案)，索磷布韦+利巴韦林(SR方案), 索磷布韦+PR(SPR方案)和奥比帕利(复方制剂：奥比他韦+帕利瑞韦+利托那韦)+达塞布韦(OPRD方案)，这些方案每个周期的成本从57 811元到89 745.5元[8]，见表2。如果HCV感染者进一步发展为肝癌，还会导致进一步成本增加。根据中国疾病预防控制中心报告估计：未来15年将会增加4.2万例肝硬化患者和肝癌患者，同时增加的治疗费用约为58.95亿美元和61.16亿美元[9]。

新发现的DAA虽然效果很好，但人们对这种新疗法的热情已经被高昂的成本浇灭。例如，笔者所在医院入院患者赵某某，女，43岁，2015年11月19日诊断为丙肝，HCV-RNA：2.213×105IU/ml，基因分型：1b，2015年10月29日开始使用聚乙二醇干扰素治疗，每周1次+利巴韦林 300mg口服3次/日联合抗病毒治疗，后计划规律使用PR方案48周，费用为1 199元×48+4 800元=62 352元，患者使用干扰素治疗期间服用利可君辅助升白细胞，期间共住院复查2次，每次费用约8 000元，24周后因白细胞明显下降停用PR方案抗病毒治疗，6月后复查HCV-RNA出现反跳，后建议患者使用DAA制剂抗HCV治疗，患者因费用高昂表示拒绝。

表2我国丙肝治疗的方案及其成本和适用范围

治疗方案治疗周期(周)成本(元)适用范围PR方案2430764.5应用于所有基因型HCV感染,且无禁忌症的患者DA方案2457811治疗初治或经治的非肝硬化或肝硬化基因1b型患者SD方案12/2485208.5∗治疗非肝硬化或肝硬化的基因1～6型慢丙肝患者或者是移植后复发的基因1～6型患者SR方案12/2459176∗治疗基因1、2、3、6型患者SPR方案1289745.5治疗基因1、6型慢性丙肝患者OPRD方案1258968治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的成人基因 1 型慢性丙型肝炎患者

注：*索磷布韦治疗12周后的用药由厂家赠送；PR：聚乙二醇干扰素+利巴韦林；DA：达拉他韦+阿舒瑞韦；SD：索磷布韦+达拉他韦；SR：索磷布韦+利巴韦林；SPR：索磷布韦+聚乙二醇干扰素+利巴韦林；OPRD：奥比帕利+达塞布韦

目前，大多数患者需要两种或两种以上DAA联合治疗，而且肝硬化患者治疗时间更长，这又进一步增加了成本。许多医疗保健系统都无法承受DAA的高价格[10]。即使这些方案具有优良的安全性、有效性以及广泛的适用性，在全球范围内接受治疗的患者远远少于需要治疗的患者[11]。尽管一直在争论降低药品价格的好处是否会被相应药物的开发减少所抵消，但是制药利润远远超过研发成本。从道德上来讲，药品定价制度要朝着所有人都能接受治疗的方向发展。因此，我们目前迫切需要解决新疗法的获取及相关的伦理问题，呼吁制药公司在创造利润时首先考虑伦理道德，如何以合适的价格普惠绝大多数患者。

3 治疗分配的伦理问题

从公平与否的角度来评估医疗保健政策的伦理，公平原则可以被定义为社会机构中个人的利益和负担的公平分配，与权利和平等联系在一起[12]。与许多医学领域一样，个人获得丙肝护理的权利与社会效益之间必须通过考虑各种各样的因素，如疾病的自然史、实际流行程度、预测病程的能力和有效治疗的可用性等取得平衡。这意味着，对于个人来说，群体健康的最大化或最佳成本效益的选择不一定是最佳选择，可能因人而异[13]。因此，国家需要面临巨大的公平分配问题。一方面，他们需要保障个人的权利，让每个患者都有权接受治疗。另一方面，他们需要公平分配资源。决定在资源稀缺的情况下应提供哪些项目和服务，以及决定在不同援助水平之间如何分配公共资金[14]，例如，国家预算的哪些部分必须用于医保，如何将其分配到不同的项目中，哪些疾病应该首先出现等。虽然个体患者的命运在宏观分配中不是直接的问题，但这些决定也会间接影响个体患者。

丙肝治疗的伦理学原则包括自主、有利、不伤害、公正和尊重，见表3。本应该所有HCV感染者都可以接受DAA治疗，但是在资源有限的情况下，我国根据患者病情决定部分患者是否优先治疗[6]。

表3丙肝相关的伦理原则

伦理原则丙肝治疗的应用自主:独立不受他人控制的状态在接受治疗的过程中,以个人为基础做出的治疗决定有利:使患者受益,让患者生活得更好给所有从丙肝治疗中获得的益处大于带来的风险的患者提供有效的治疗不伤害:不做伤害患者的事情;用药的目标是预防和减轻患者的痛苦以非临床理由拒绝给丙肝患者提供治疗造成生理、心理和社会危害公正:在一个社会中公平合理地分配负担和利益抗病毒治疗提供给所有可以有效和安全治疗的患者,特别是在HCV高度流行的人群中尊重:每个人都有权得到有尊严的对待,不论其种族、阶级、性别或其他因素弱势群体或受歧视的患者有权获得有效的丙肝治疗

这种限制治疗的获取的方法在大多数国家都在进行，他们根据患者严重程度确定如何以及何时用DAA治疗，仅对晚期肝硬化或纤维化患者使用无干扰素的DAA治疗[15]。在英国有21.5万人感染HCV，但国家卫生服务部门在推荐使用DAA治疗的同时，限制每年的治疗人数在10 000人以内[16]。从某种意义上说，分析治疗方案和延迟治疗的利弊，在不损害那些目前没有资格接受DAA治疗的人的情况下，这是面对和解决治疗价格问题的一种途径。

总之，为了更好更全面地治疗丙肝患者，我们临床医生和伦理工作者需重视新品增多、价格昂贵、公平分配等伦理问题，可从以下三个方面尝试解决问题：(1) 根据患者丙肝基因型及是否存在肝硬化等情况，选择高效及针对性强的DAA药物组合进行抗丙肝病毒治疗；(2) DAA类抗病毒药物可考虑加入医保及特殊门诊治疗费用中，减轻患者抗病毒治疗费用；(3)加强国内的自主研发，减低药物成本，减低药物价格。让广大患者获得更有效、安全、经济的治疗。