吴茱萸次碱全合成研究进展

杨 超，舒 童，何莲子，陈 婷，谷成娇，龙 立，周 斌

(贵州健康职业学院 药学系，贵州 铜仁 554300)

吴茱萸是一种用于治疗高血压、心绞痛等的传统中药，始载于《神农本草经》。吴茱萸次碱(结构式如图1所示)作为传统中药吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss) Beth)的主要有效化学成分，临床应用较为广泛。研究表明吴茱萸次碱具有抗高血压、抗癌、抗炎、抗血栓形成等生物活性，在1915年，Asahina和Kashiwaki首次从芸香科吴茱萸中分离得到了化学单体吴茱萸次碱，自此以后，关于吴茱萸次碱的分离、合成、生物活性、代谢及其毒理学研究受到了大量学者的青睐。但由于从植物中提取出来的单体化合物的种类和数量很少，难以进行深入研究，因此国内外不少研究学者对其进行了化学合成研究。现将近十年来关于吴茱萸次碱的全合成研究做一综述。

图1 吴茱萸次碱结构式

1 以色胺为起始原料

2011年，Tseng M C等人[9]报道了一条简易合成吴茱萸次碱的线路(图2)，首先，他们是通过已有文献报道的方法合成得到中间体化合物2，再以ionic liquid 1为溶剂的反应中构建了吴茱萸次碱C、D环得到目标产物1和3。

图2 简易合成吴茱萸次碱的路线

2014年，Rao K R等人[10]报道了合成3-取代喹唑啉-4(3H)酮的简易方法，并将其应用于吴茱萸次碱的合成。首先以色胺4和酸酐5作为起始原料，与乙醛酸反应得到中间体6，中间体6在TFAA和KOH条件下环合构建吴茱萸次碱C环，得到化合物7，化合物7再用H2O2处理得到目标产物1(反应式如图3)。

图3 合成3-取代喹唑啉-4(3H)酮进一步合成吴茱萸次碱

2015年，梁丽娜等人[11]报道了以色胺和邻氟苯甲酸为原料合成吴茱萸次碱的方法(图4)。具体过程为邻氟苯甲酸先与EDCI和HOBt反应半小时，再加入三乙胺和色胺室温反应过夜得到化合物9；然后以化合物9为底物，让其在三乙胺的作用下与次氯酸叔丁酯于-78℃反应得到中间体，紧接着在酸性条件下与TMSCN反应，即可得到化合物10；最后，再以DMA作为溶剂，加入3当量的DBU，于150℃下反应便可得到目标产物1，其产率达到93%。

图4 以色胺和邻氟苯甲酸为原料合成吴茱萸次碱

2017年，Clemenceau A等人[12]报道了以色胺和邻氰基苯甲酸甲酯为原料，在硝酸银催化下缩合得到喹唑啉酮12，12经TFAA催化环合得到13，13在碱性条件下脱氢得到吴茱萸次碱1，其产率为53%，反应式如图5所示。

图5 以色胺和邻氰基苯甲酸甲酯为原料合成吴茱萸次碱

2017年，Wen L R等人[13]在前人的研究基础上，报道了吴茱萸次碱新的合成方法(图6)，同样选择以色胺为起始原料，在相应条件下得到中间体化合物14，14在MeOTf存在下形成化合物15，15再与邻氨基苯甲酸反应得到目标产物1。

图6 吴茱萸次碱新的合成方法

2 以3,4-二氢-β-咔啉为起始原料

2008年，Lee,S.H.等人报道了曾有人以3,4-二氢-β-咔啉16为起始原料合成吴茱萸次碱的方法(Lee,S.H.et al,2008)，3,4-二氢-β-咔啉16与化合物17反应直接生成吴茱萸次碱，产率为85%(图7)。

图7 以3,4-二氢-β-咔啉16为起始原料合成吴茱萸次碱

2008年，Zhang Chen等人[14]通过两步反应合成了吴茱萸次碱(图8)，他们以邻氨基苯甲醛18和化合物19为原料，经过一步反应得到20，产率为66%，在高锰酸钾的作用下20与丙酮反应得到目标化合物1，产率为61%。

图8 两步反应合成了吴茱萸次碱

2011年，Frederic Pin等人[15]研究了拓扑异构酶I抑制剂Luotonin-A的全合成，他们以3,4-二氢-β-咔啉为原料首先合成了吴茱萸次碱，然后再经Witkope Winterfeldt氧化转化为Luotonin-A。其关于合成吴茱萸次碱的方面见图9，以3,4-二氢-β-咔啉16为起始原料，分别与化合物21和22反应，然后在氧气、叔丁醇钾的作用下脱去保护基即可得到1。

图9 以3,4-二氢-β-咔啉为原料首先合成吴茱萸次碱

2011年，Kamal A等人[16]在吴茱萸次碱及其类似物的合成研究中，报道了合成吴茱萸次碱的新方法(图10)。首先以3,4-二氢-β-咔啉28与邻叠氮苯甲酸27反应得到中间体29，29经高锰酸钾氧化得到化合物30，30经两步反应便可得到目标产物1，总产率为62%。

图10 以3,4-二氢-β-咔啉与邻叠氮苯甲酸合成吴茱萸次碱

2011年，Granger B A等人[17]报道了以3,4-二氢-β-咔啉32为原料，在DIPEA条件下与邻叠氮苯甲酰氯一步反应可得到目标产物1(图11)，其产率为58%。

图11 以3,4-二氢-β-咔啉32为原料合成吴茱萸次碱

3 以mackinazolinone或deoxyvasicinone为原料

2008年，Lee,S.H.等人[18]汇总了以Deoxyvasicinone 33为原料经三步反应合成吴茱萸次碱的方法(图12)。Deoxyvasicinone 33在三氯氧磷的作用下与DMF反应生成34，然后与苯胺在乙醇中加热回流得到35，费歇尔吲哚合成方法应用于化合物35即得1。

图12 以deoxyvasicinone为原料合成吴茱萸次碱

2012年，Jie Fang等人[19]以mackinazolinone 36为原料，经两步反应合成了1(图 13)。Mackinazolinone 36与苯胺的重氮盐反应得到苯腙类物质37，产率可达97%，37在PPA的作用下关环得1，产率达到94%。

图13 以mackinazolinone 为原料合成吴茱萸次碱

4 以邻溴苯胺或邻氨基苯甲醛为原料

在2015年，Pan X等人[20]报道了钯催化合成吴茱萸次碱的方法。首先是以38和39 在PdCl2(PPh3)2催化下形成中间体40，40再与邻溴苯胺反应得到化合物42，42经进一步反应便得到目标产物1(图14)，产率可达到81%。

图14 以邻溴苯胺为原料合成吴茱萸次碱

2016年，Kwon S H等人[21]报道了以43和44为原料四步合成吴茱萸次碱的方法。首先是43的氨基与44的醛基反应，得到希夫碱化合物45，再以45为反应底物，经环化/还原等三步反应得到目标产物1(图15)，总产率61%。

图15 以邻氨基苯甲醛为原料合成吴茱萸次碱

综上所述，关于吴茱萸次碱的广泛生物活性及其全合成研究一直以来都是药物化学领域的研究热点。近年来，随着吴茱萸次碱类药物疗效的不断肯定，其合成方法也倍受人们的重视，但是目前的方法中大多都是以色胺和邻氨基苯甲酸及其衍生物为起始原料，上述诸合成吴茱萸次碱的方法各有利弊，但均只适用于实验室规模的合成，真正能够应用到工业生产中的经济、高效、绿色、简单的方法还有待于进一步探索研究。