桥本氏甲状腺炎与甲状腺癌发病的相关性研究

陈军 王富华 王育林 柏颖 周海舟

1.陆军军医大学第一附属医院内分泌代谢病科；2.陆军军医大学第一附属医院门诊部，重庆 400038

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto "s thyroiditis，HT）属自身免疫性甲状腺疾病，是临床常为常见的甲状腺炎症，患者以甲状腺肿大、获得性甲减为主要临床表现[1]。甲状腺癌包括滤泡状、乳头状、髓样癌和未分化癌共4种病理类型，以乳头状甲状腺癌最为常见，虽然乳头状甲状腺癌恶性程度较轻、预后较好，但也存在早期临床症状特异性有限问题，多数患者确诊时已达晚期[2]。因此，寻求甲状腺乳头状癌的预测指标，有望实现甲状腺乳头状癌的早期诊治，改善患者预后质量。一项长期随访结果显示，桥本氏甲状腺炎患者较非桥本氏甲状腺炎患者有着更高的甲状腺癌发生风险[3]，亦有报道指出，近年来桥本氏甲状腺炎患病率与甲状腺乳头状癌发病率均呈上升趋势[4]。因此，本研究选取404例甲状腺结节患者进行了病例对照研究，观察桥本氏甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的相关性，现将研究方法与结论予以总结。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机选择2014年3月至2018年3月于我院就诊的404例甲状腺结节患者纳入此次研究，患者均于我院接受甲状腺全切或部分切除手术，术中冰冻病理或术后石蜡病理诊断明确；排除合并原发性甲状腺机能亢进者，排除甲状腺复发癌、转移癌者，排除合并其他恶性肿瘤、全身免疫性疾病、感染性疾病者。404例患者中，男97例，女307例，年龄22～65岁，平均（39.81±11.26）岁，病理诊断：甲状腺乳头状癌159例，甲状腺良性结节245例（其中桥本氏甲状腺炎5例，桥本氏甲状腺炎合并其他良性结节12例，结节性甲状腺肿54例，甲状腺腺瘤81例，结节性甲状腺肿伴腺瘤90例，毒性甲状腺肿2例，亚急性甲状腺炎1例）。

1.2 研究方法

按照患者病理诊断，将其分别纳入甲状腺乳头状癌组、甲状腺良性结节组，对比两组患者年龄、性别、病程、结节直径及桥本氏甲状腺炎患病率，应用Logistic多因素回归分析，总结影响甲状腺乳头状癌发生的危险因素。此外，按照甲状腺乳头状癌患者是否合并桥本氏甲状腺炎，将其纳入合并桥本氏甲状腺炎组、未合并桥本氏甲状腺炎组，对比两组患者年龄、性别、病程、结节直径、甲状腺激素水平、甲状腺自身抗体阳性率差异，分析桥本氏甲状腺炎对甲状腺癌发病的影响；其中，甲状腺自身抗体包括甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），甲状腺激素包括促甲状腺激素（TSH）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及游离甲状腺素（FT4）。

1.3 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS 22.0进行分析，性别、HT患病率等计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，年龄、甲状腺激素水平等计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，危险因素分析采用Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺乳头状癌与甲状腺良性结节患者临床资料

甲状腺乳头状癌与甲状腺良性结节患者年龄、结节直径及桥本氏甲状腺炎患病率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 甲状腺乳头状癌与甲状腺良性结节患者临床资料对比（n/%）

2.2 影响甲状腺乳头状癌发生的危险因素分析

Logistic多因素回归分析显示，年龄≥45岁为甲状腺乳头状癌的保护因素，合并桥本氏甲状腺炎、结节直径≥2 cm为影响甲状腺乳头状癌发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响甲状腺乳头状癌的多因素回归分析结果

2.3 甲状腺乳头状癌合并与未合并HT患者临床资料

合并HT组TgAb阳性率、TPOAb阳性率及TSH水平高于未合并HT组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 甲状腺乳头状癌合并HT与未合并HT患者临床资料对比（x±s）

3 讨论

自20世纪50年代甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎首次报道以来，二者发病率逐年升高，其相关性也成为了临床研究的关注热点[5]。鉴于不同临床病理类型的甲状腺癌病理特征、生物医学特性差别较大，而甲状腺乳头状癌约占临床甲状腺癌的60%～70%[6]，此次研究就HT与甲状腺乳头状癌发病的相关性进行了研究。

通过甲状腺乳头状癌与甲状腺良性结节患者临床资料的对比，可以发现，年龄、结节直径与甲状腺乳头状癌的发生发展密切相关，其中，年龄≥45岁者甲状腺乳头状癌发生风险稍低，其原因可能与年龄增长伴随的内分泌激素水平变化有关；而结节直径较大意味着病程较长，癌变风险亦随之上升[7]。除此之外，合并HT可使甲状腺结节患者甲状腺乳头状癌发生风险上升7.988倍，其机制可能为：1）HT的本质为自身免疫紊乱，即机体对多种甲状腺抗原产生抵抗，其病理特点为甲状腺上皮细胞逐渐被单核细胞、成纤维细胞替代，进而诱导RET/PTC重排，而RET经基因重排后即成为甲状腺乳头状癌基因，故有学者认为，HT为甲状腺乳头状癌前期病变[8-9]。基于RET/PTC重排假说，有研究发现，自由基的产生、细胞因子的分泌、细胞增殖和其他与炎症相关的反映均可诱发滤泡细胞RET/PTC重排，另外，RET/PTC重排亦可激活下游信号传导系统从而加剧甲状腺炎症，最终形成促肿瘤发生发展的微环境[10-12]。2）大量研究显示，甲状腺乳头状癌中可见免疫性炎症细胞浸润，故炎症可能是甲状腺癌变的起始因素[13]。HT往往伴随着明显淋巴细胞浸润，此时活氧簇可通过细胞氧化应激反应诱导DNA破坏与细胞凋亡，从而导致基因突变[14]。此外，HT患者TSH升高可刺激滤泡上皮过度增生，也是诱发癌变的始动因素[15]。本研究合并HT的甲状腺乳头状癌患者TSH水平高于未合并HT组，印证了上述结论。

除TSH外，合并HT组TgAb阳性率、TPOAb阳性率亦高于未合并HT组，一方面，TgAb可识别甲状腺乳头状癌和HT的共同甲状腺球蛋白抗原表位，诱导HT向甲状腺乳头状癌进展[16]；另一方面，TPOAb能够刺激甲状腺细胞激活参与碘有机化过程的氧化物酶类和过氧化氢，长期暴露于激活的氧化物酶类和过氧化氢环境下，也使得基因突变与炎症反应发生风险大幅上升[17]。

最新研究发现，虽然甲状腺乳头状癌合并HT者病灶数量较多，但其普遍年龄较小、癌灶较小且包膜外侵犯、淋巴转移、远处转移较少[18]。因此，强调HT患者的跟踪随访以早期发现甲状腺乳头状癌，对于提高甲状腺癌临床早期诊治率、改善患者预后质量有着重要意义。在今后的临床实践中，除关注45岁以下人群甲状腺结节直径的随访观察外，还应强调HT患者的长期跟踪随访，对于已出现独立结节者，应高度重视甲状腺乳头状癌风险，尽量实现早期干预治疗；在无法明确排除甲状腺乳头状癌的前提下，建议积极开展细胞学穿刺或手术探查，达到早期发现恶性病变的目的。

此次研究的局限性在于仅选取甲状腺乳头状癌患者作为研究对象，未能明确HT与滤泡状、髓样癌等其他类型甲状腺癌的相关性，将在日后的研究中进一步拓展样本量加以明确。总体而言，HT与甲状腺乳头状癌的发病密切相关，监测甲状腺结节患者甲状腺激素、甲状腺自身抗体变化，重视HT患者的长期跟踪随访，对于甲状腺乳头状癌的早发现、早治疗均有着重要意义。