黄芪失笑散对介入术后ACS患者血管内皮功能及炎症因子的影响研究

魏丽萍方晓江刘昭杨青

1.杭州市中医院 杭州 310007 2.浙江中医药大学

随着社会发展及生活方式的转变，冠心病在我国发病率逐年升高。急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床常见的冠心病危急重症，是心血管疾病患者死亡的主要原因。目前经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗ACS的最有效手段，但仍存在围手术期心肌损伤、支架内再狭窄等问题，影响了患者的预后。目前研究认为血管内皮损伤、炎性因子增高及血小板活化是介入术后不良事件的重要危险因素[1]。而中医药在围手术期心肌保护及再狭窄预防中的作用得到越来越多的关注和重视。多项关于中医证型、证候要素的研究表明，气虚血瘀是PCI术后患者的基本病机，故其治疗应以益气活血为主[2-5]。笔者在长期的临床实践中应用益气活血之黄芪失笑散治疗冠心病患者，可有效缓解胸闷、胸痛等心肌缺血症状。本研究通过随机对照方法，进一步明确黄芪失笑散对介入术后ACS患者的疗效，并探讨其作用机制。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2018年1月杭州市中医院心内科住院的ACS患者60例。所有患者均符合ACS诊断，包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UAP）、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死，并成功行PCI治疗，术后无明显残余狭窄，远端血流达到心肌梗塞溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3 级，辨证均为气虚血瘀证型，均自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）未行PCI或PCI治疗未成功的ACS患者；（2）合并严重肝、肾、造血、神经系统等疾病及精神病、恶性肿瘤的患者；（3）拒绝签署知情同意书者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）参加其它研究者及PCI后需持续机械辅助治疗的患者。所纳入60例患者按随机数字表法分为观察组及对照组，每组各30例。观察组男19例、女11例；年龄40～75岁，平均（54.5±4.3）岁；冠心病病程 1～9 年，平均（6.2±1.0）年；其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者16例、UAP患者14例。对照组男17例、女13例；年龄 46～74 岁，平均（55.2±4.4）岁；冠心病病程 1～10年，平均（6.2±1.3）年；其中 AMI患者 17例、UAP 患者13例。两组患者在年龄、性别、病程、合并疾病及不良生活习惯（吸烟、饮酒）等方面比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 UAP西医诊断标准参照2007年《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]。AMI西医诊断标准参照2012年欧洲心脏病学会大会上公布的第3版更新的心肌梗死全球统一定义[7]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》制定[8]。气虚血瘀证见：胸痛胸闷、心悸气短、神倦乏力、面色紫暗、舌淡紫、脉弱而涩。证候诊断时，具有胸痛、胸闷主证之一，具有2项其他症状及舌脉支持者，即可诊断。

1.3 方法

1.3.1 研究药物 黄芪失笑散颗粒剂为江阴天江药业有限公司产品，内含黄芪20g、蒲黄15g、五灵脂15g。

1.3.2 治疗方法 两组患者均行PCI治疗。术后24h开始，对照组患者行标准化药物治疗：阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，酌情应用硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、低分子肝素等药物，对合并的基础疾病如高血压、糖尿病等予以常规治疗。观察组在上述标准化药物治疗基础上，加服黄芪失笑散，1日1剂，分两次服用。两组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分 中医证候积分参照《冠心病心绞痛（气虚血瘀证）症状疗效评分量表》[9]中的相关评分标准进行统计，比较两组患者治疗前后的中医症候积分。

1.4.2 临床症状 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]。显效：临床症状完全缓解甚至消失，治疗后证候积分减少＞70%；有效：临床症状基本消失，治疗后证候积分减少＞30%但≤70%；无效：临床症状未见明显改善，甚至有所加重，治疗后证候积分减少≤30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.3 内皮功能指标及炎症指标测定 两组患者均于治疗前及治疗3个月后晨起抽取静脉血5mL，常规分离血清并于低温环境下保存待用。所有血清标本均于我院中心实验室检测，以硝酸还原酶法测定血清一氧化氮（nitric oxide,NO）水平，放免法测定血浆内皮素-1（endo thelin-1,ET-1）水平，酶联免疫法测定高敏C反应蛋白（high sensitivity-C reactive protein,hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平。

1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组内比较要用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效及中医证候积分比较 治疗3个月后，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。治疗前两组患者中医证候积分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组中医证候积分均减低，与本组治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组临床疗效比较（例）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分）

2.2 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较 两组患者治疗前ET-1和NO水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后ET-1水平均较治疗前下降，NO水平则较治疗前上升，与同组治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组间比较，观察组ET-1水平低于对照组，而NO水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.3 两组患者治疗前后炎症因子指标比较 两组患者治疗前hs-CRP及TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后hs-CRP及TNF-α水平均较治疗前下降，与同组治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组间比较，观察组hs-CRP及TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

3 讨论

ACS是以冠状动脉不稳定性斑块破溃，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征，是心血管疾病患者死亡的主要原因，极大地危害人民群众的健康及生命安全。PCI治疗能够开通闭塞的血管，挽救频临死亡的心肌，从而大大降低患者的病死率，改善患者的预后，已成为ACS治疗中里程碑式的进展。然而，PCI治疗同时可诱发、加重冠状动脉炎症，对血管内皮增生、再狭窄有一定的促进作用，同时还有可能导致斑块破裂、内皮损伤，引起血栓产生[10]。Toutouzas等[11]研究认为PCI治疗能触发炎症反应，导致上述并发症的发生。研究证实，在血管内皮机械损伤后的初期，抑制血管内皮的增殖，可降低PCI术后再狭窄发生率[12-13]。因此，对PCI术后的ACS患者给予有效的抗血栓、抗炎及保护内皮功能治疗对改善患者预后有重要意义[14-16]。中医药因其多靶点、多环节综合作用的优势，在PCI术后患者的治疗中日益得到重视。

祖国医学无“冠心病”及“ACS”之病名，根据文献记载，可将其归为“胸痹心痛”“真心痛”的范畴。《灵枢·五邪》曰：“邪在心，则病心痛。”《灵枢·厥病》曰：“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死。”其病位在心，“不通则痛，不荣则痛”，故其病机为血脉不通、心失所养。导致血脉不通的原因以气虚血瘀最为常见，而PCI治疗其手术损伤及对血管的刺激可进一步加重气虚血瘀，故益气活血为治疗ACS患者PCI术后的主要治则。多项研究表明益气活血中药可减少心绞痛发作，提高患者生活质量，并明显减少PCI术后心血管不良事件的发生率，改善患者的长期预后[17-19]。

黄芪失笑散组方由大剂量黄芪加失笑散组成，其中黄芪为补气药之最，味甘性温，入脾肺经，补气升阳，有“气中血药”之称，蒲黄、五灵脂活血化瘀，三药协同，共奏益气活血化瘀之效。药理学研究表明，黄芪具有强心、扩血管、抗自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率、改善细胞钙平衡和能量代谢的作用，对心肌缺血和缺血/再灌注损伤均具有明确的治疗作用[20]。刘亚静等[21]研究发现黄芪总苷氯化钠注射液治疗冠心病疗效确切，能够有效降低患者血脂和炎性因子水平。失笑散来源为宋代《太平惠民和剂局方》[22]，由蒲黄和五灵脂组成，具有活血祛瘀、散结止痛的功效。现代药理学研究发现失笑散具有抗血小板、增加冠脉血流及抗心肌缺氧的作用[23]。本课题组前期研究发现，黄芪失笑散有抗动脉硬化、保护血管内皮及抑制细胞凋亡的作用[24-26]。本研究显示，黄芪失笑散联合西药治疗可明显改善患者临床症状，同时可以改善内皮功能，降低炎症因子水平。

综上所述，黄芪失笑散可改善ACS患者PCI术后临床症状，无明显不良反应，其机制可能与改善血管内皮功能及抑制炎症因子释放有关，但对冠脉再狭窄及心脏不良事件发生率的影响还需要进一步深入研究。