基于数据挖掘探讨吴良村教授治疗原发性肝细胞癌的用药规律

冯冠阮善明郭凯波沈凤飞沈敏鹤

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江省中医院

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一。原发性肝癌又分肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞癌和混合型肝癌，HCC占原发性肝癌的90%。在中国主要是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）导致的，其死亡率位居第三，仅次于肺癌、胃癌[1]，术后五年复发率高达70%[2]。目前，尚无特效手段可以完全根治HCC，手术和化疗仍是提高肝细胞癌患者生存率的有效手段，但手术局限性、化疗不耐受、复发率和转移率高严重影响患者预后[3]。

中医药在防治PHC的治疗上有着独特的优势，研究表明，中医药可以影响肝癌干细胞而达到防治PHC目的[4]。在HCC的中医治疗中，吴良村教授通过对经典的学习和领悟，结合几十年临床经验，在HCC治疗上有着深刻的见解。吴良村教授重视益气养阴扶正祛邪的学术思想，提出肝癌为患，气阴两虚为本，湿热瘀毒为标，虚实夹杂。本研究从吴良村教授在浙江省中医院门诊患者中筛选出80例肝细胞癌患者，予中药治疗并评估疗效，同时对收集的160份医案药物的使用频数、性味、归经等进行描述性分析和高频药物聚类分析，总结吴良村教授治疗HCC的用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2014年1月1日至2017年1月1日吴良村教授门诊80例HCC患者，共计160诊次。男性65例，130诊次，年龄35～89岁，平均（57.4±12.2）岁，女性 35 例，70 诊次，年龄 33～73 岁，平均（55.4±10.3）岁。

1.2 纳入标准 ①2014年1月1日至2017年1月1日期间连续就诊达1个月以上的患者；②符合诊断标准者；③经术后病理或穿刺活检确诊为肝细胞癌。

1.3 排除标准 ①胆管细胞癌或混合型肝癌；②肝良性肿瘤或转移性肝癌；③除肝细胞癌外，伴有其他原发性肿瘤；④就诊期间不能坚持服用中药者；⑤主诉、现病史、证候诊断、方药记录不完整的回顾性病例。

1.4 数据录入和预处理 利用EXCEL数据表收集、录入患者资料，包括患者姓名、性别、年龄、就诊时间、处方药物、用药剂量等，并将160份处方中出现的药物名称按新世纪第二版《中药学》[5]进行规范化化处理，如黑顺片改为附子，米仁改成薏苡仁，山甲片改成穿山甲。

1.5 数据库建立 建立临床方剂基础数据库，其中包括处方编号、姓名、性别、年龄、处方药物5个列变量，共获得有效数据3321条，将150种中药建立4个子数据库，即药性数据库、药味数据库、归经数据库和功效归类数据库。另建1个聚类分析数据库，将频数≥20的33种中药定义为列变量，用各自代码表示，160份处方作为样本，若该处方中出现该中药则录入为1，如无则录入0。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件进行数据处理，药物累计频数、药物性味、药物归经及功效采用描述性分析，并对频率最高的33种药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 药物频数分析 见表1。2014年1月1日至2017年1月1日期间，80例HCC患者160诊次中，共计150种药物，累积用药2681次。其中，用药次数最多为枸杞子，共123次，频率1（单味药用药次数/总体用药次数）为4.59%，频率2（单味药用药次数/医案数）为76.88%，次数最少者为月季花、款冬花等28种，仅用1次，频率1为0.04%，频率2为0.63%。

2.2 药物性味频数分析 见表2。将所得的150种药物进行药性和药味的频数分析，共获得药性有效数据2681个，其中药性频数最多为平性药物，共928次，占药性比例34.61%。共获得药味有效数据4079个，其中药味频数最多为甘味，共1770次，占药味比例43.39%。

表1 吴良村教授治疗HCC高频药物使用频率情况（频次≥78）

2.3 药物分类和归经频数分析 见表3。将所得的150种药物进行药物归经和功效归类分析，药物归经的有效数据共7588次，排行前5位的高频药物归经类型依次为足阳明胃经（1377次，18.14%）、手太阴肺经（1155次，15.22%）、足厥阴肝经（1093次，14.40%）、足太阴脾经（1060次，13.97%）、足少阴肾经（863次，11.37%）。药物功效归类的有效数据共2681次，排行前5位的功效归类依次是补虚药（889次，33.16%）、清热药（770次，28.72%）、利水渗湿药（245次，9.14%）、理气药（208次，7.76%）、消食药（175次，6.53%）。

表2 吴良村教授治疗HCC药性、药味频数

表3 吴良村教授治疗HCC药物分类和归经频数

2.4 系统聚类分析 见图1。本研究选择组间链接法（Between-groups Linkage），距离测量选择平方Euclidean，输出树形图格式，结合临床进行用药分类，并对其进行分析和总结，将用药频次≥20的33种药物通过系统聚类方法分析，共分14类。

3 分析与讨论

3.1 用药频数分析 从吴良村教授治疗HCC总体用药频数和频率表分析，共用药150种，累计用药频数2681次，其中用药次数最多的是枸杞子，共123次。《本草经疏》言：枸杞子，润而滋补，兼能退热，而专于补肾、润肺、生津、益气，为肝肾真阴不足、劳乏内热补益之要药。[6]枸杞子乃枸杞的成熟果实，性味甘平，地骨皮为其根皮，性味甘寒，地骨皮长于退热除蒸，枸杞子长于滋补肝肾，兼以退热，补而不滋腻，泻而不峻猛。

图1 使用平均连接的吴良村教授治疗HCC的用药聚类结果树状图（组间）重新调整的距离撘集结合

结合处方用药，吴良村教授用药频次最高的10种中药为枸杞子、北沙参、甘草、茯苓、青蒿、黄芩、鸡内金、石斛、麦冬、白芍，即为一贯煎加减。可见吴良村教授治疗HCC患者以一贯煎为主方，辅以益气健脾、清热利湿、解毒抗癌、消食和中之品。一贯煎出自《续名医类案》，由生地黄、枸杞子、当归、北沙参、麦冬、川楝子六药组合而成，补中有疏，使得滋阴而不滋腻，疏肝而不伤阴，主治阴虚肝郁证[7]。现代研究表明，一贯煎可通过作用HCC相关通路的TP53、NF-κB、STAT1、ERK1/2、MMP2 等 78 个位点发挥治疗的作用[8]。

3.2 药物性味、归经频数分析 研究结果显示，从药性分析150种药物频数最多的为平性药物，共928次，占药性比例为34.61%，其次是寒性药物，共725次，占27.04%。若将大寒、寒、微寒、凉归为寒一类，微温、温、热、大热归为温一类，寒性药物明显多于温性药（3.44：1）。反应吴良村教授治疗HCCh患者时用药喜平偏寒，注重肝体阴而用阳，顺应肝之质柔，宜滋补阴血、疏解肝气，达阴平阳秘。

从药味分析，结果显示药味频数最多的是甘味，其次是苦味和辛味。甘者，能补、能和、能缓，吴良村教授治疗HCC常用枸杞子、北沙参、石斛、麦冬、白芍、五味子等滋补肝阴，甘草、茯苓、鸡内金、山药等健脾和胃；苦者，能泄、能燥、能坚，吴良村教授喜用青蒿、黄芩、三叶青、蛇舌草、龙葵、蛇莓等清热燥湿解毒；辛者，能散、能行，吴良村教授多用柴胡、佛手、木香、郁金等疏肝解郁，神曲、莱菔子等健胃消食。

从药物归经分析，其中归经以胃、脾、肺、肝、肾为主。吴良村教授治疗HCC常用的枸杞子、生地、白芍归属于肝、肾二经，北沙参、麦冬归属于肺、胃经，甘草、茯苓、山药归属于脾经。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”脾主运化，胃主受纳和腐熟水谷，脾胃乃后天之本，脾胃健运，则肝有所藏。肺主肃降，肝主生发，肝升肺降，则气机调畅。肾藏精，肝藏血，肝肾同源，则精血互化。故吴良村教授的用药归经多与胃经、脾经、肺经、肝经、肾经关系密切。

3.3 药物功效归类分析 将150种中药按《中药学》第2版教材分为解表药、清热药、泻下药、祛风湿药等15类，其中，累积频数最高的是补虚药，共889频次，其次是清热药、利水渗湿药、理气药。可见吴良村教授治疗HCC患者以补益法为主，辅以清热燥湿解毒、利水消肿、疏肝理气之法。

3.3.1 补虚药 补虚药中分补阳、补阴、补气、补血四类，以补阴药最多，占补虚药51.63%，补气药其次，占补虚药34.76%。吴良村教授[9]认为HCC属本虚标实，脏腑气血不足为本，气滞、血瘀、痰凝、湿浊、湿热、火郁、热毒等互结为标，日久而成积聚结块，导致肝积。临床多见肝肾阴虚证、肝郁脾虚证，吴良村教授常用枸杞子、石斛等滋补肝肾，甘草、白术、太子参等益气健脾。

3.3.2 清热药 现代研究表明，青蒿[10]、黄芩[11]、三叶青[12]等清热药具有抗肿瘤作用，吴良村教授认为扶正之中加以祛邪之药可以提高疗效，邪去则正安。但该类药物多数苦寒，伤及脾胃，故常炒用或配伍涵养脾胃之药。

3.3.3 利水渗湿药 湿热郁结，日久夹瘀，HCC多为湿热瘀血互结，湿性粘滞，湿浊不去，则热瘀不化，故临床配用利水渗湿药，吴良村教授常用茯苓、米仁、车前子、金钱草，而茯苓、米仁兼健脾化湿浊。

3.4 药物聚类分析 频次≥20的33种药物聚类后分为14类。第1类包含6种中药，枸杞子、北沙参、麦冬、白芍、甘草、五味子，此六味为一贯煎加减而成。枸杞子滋阴柔肝，北沙参、麦冬滋养肺胃，意在佐金平木、扶土抑木，芍药、甘草柔肝缓急，五味子酸甘化阴，上六味配合吴良村教授常用的八月札、佛手、柴胡、绿梅花等舒肝理气之品，使得肝阴充足、肝气条达。第2类包含4种中药，分别为麦芽、七叶一枝花、酸枣仁、大枣，酸枣仁养肝血、安心神，重楼解毒抗癌，麦芽、大枣健脾和胃，养胃与抗癌并用，扶正与祛邪并用。第3类包含3种中药，分别为龙葵、车前子、蛇莓，龙葵、蛇莓均为清热解毒之品，抗癌效果佳，加之车前子清热利湿，使湿热邪毒从下焦走。第4类包含3种中药，分别为生地、知母、石斛，均为滋阴清热之品，三味药均入肾经，滋水涵木，滋肾阴以养肝阴[13]。第5～11类各为常见药对，为吴良村教授治疗HCC的常用配伍。青蒿、黄芩苦寒清热，辛香散邪，共清少阳湿热；茯苓、山药健脾止泻，善治肝郁脾虚之泄泻；太子参、白术益气健脾，四君子汤之要药，培土抑木；绿梅花、柴胡均入肝经，疏肝和胃，气机调畅，情志调达；鸡内金、八月札疏肝理气、健胃消食，痰气共消；黄连燥湿厚肠，配葛根轻扬升发，升清而止泻；金钱草、金银花性味甘寒，清热而不伤阴，二金合用，湿热肿毒并消。第12～14类为单药，分别为佛手、三叶青、白花蛇舌草，乃吴良村教授治疗HCC的经验用药。

4 总结与展望

本研究基于临床实践，开展对于吴良村教授治疗原发性肝细胞癌的用药规律研究，获得了新知识，开阔了新视野，有利于提高中医药治疗HCC的临床疗效。通过对各类数据表和聚类分析结果发现，吴良村教授治疗HCC喜用药物味甘、苦，性平、寒，药物多入胃、脾二经，常用药类为补虚和清热药。在遣方组药上以一贯煎加减为主方，随证辅以益气健脾（太子参、白术等）、清利湿热（青蒿、黄芩等）、解毒抗癌（三叶青、重楼等）和消食和中（鸡内金、麦芽等）之品。但由于医案资料有限，且多数医案只有西医的诊断，鲜有对患者的证型描述或所描述的证型与实际不符，其结果应会有所偏差。因此笔者设想不同证型的患者在治疗上可能会存在差异，从而产生不同的结果。本研究结果有待进一步制定更加严格的纳入标准，并接受更加严谨可靠的文案资料，以期对中医药治疗HCC具有更加具体的指导意义。