三药联合化疗和单药拓扑替康二线治疗小细胞肺癌的疗效和安全性比较

张良 刘显红 柳影 白连伟 程颖

肺癌是全球第一大恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位［1］。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占所有肺癌的13%［2］，是一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，容易发生远处转移，预后差。尽管SCLC对一线化疗及放疗非常敏感，缓解率高，但是几乎所有的广泛期小细胞肺癌及绝大部分的局限期小细胞肺癌均不可避免地在1年内出现复发或进展，二线治疗势在必行。SCLC二线化疗的疗效主要与两个因素相关：一是患者在一线化疗时的疗效，二是一线化疗结束距疾病复发时间的长短［3-5］。根据这两种因素又将SCLC分为敏感复发型和难治型SCLC。敏感复发型SCLC指一线化疗疾病完全缓解或部分缓解，疾病复发时间距离末次化疗间隔＞90天。难治型SCLC是在一线化疗过程中出现进展，或一线化疗疾病稳定，疾病复发时间距离末次化疗间隔＜90天。

拓扑替康是目前唯一一个得到美国和欧盟批准，可用于敏感复发型SCLC二线治疗的药物。有临床研究［6-9］显示二线给予单药拓扑替康化疗可以延长患者的生存时间和提高患者生活质量，然而单药拓扑替康化疗的客观缓解率仅为7%～24%，中位生存时间为25～35周，其疗效及生存时间均远低于期望值。探索一种更为有效的二线治疗方案极其重要，SCLC与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）生物学特性不同，目前尚缺乏有效的靶向治疗药物，免疫疗法二线治疗SCLC临床试验正在进行中，疗效尚不明确。对于敏感复发型SCLC，化疗目前仍然是二线治疗的基石，目前二线化疗可选择的药物很多，但是其他化疗方案的疗效均不优于拓扑替康，因此拓扑替康单药化疗仍然是敏感复发型SCLC标准的二线治疗方案。

依托泊苷、伊立替康及顺铂均是SCLC化疗的主要药物，一项Ⅲ期临床试验［10］显示三药联合应用其化疗的有效性及生存期均明显优于单药拓扑替康，值得进一步去探索。因此本研究旨在回顾性分析比较顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗方案和单药拓扑替康二线治疗SCLC的有效性和安全性，探索符合国人可能的二线治疗方案。

1 材料与方法

1.1 病例资料

筛选2014年9月至2017年9月吉林省肿瘤医院住院患者信息，共78例患者符合入选标准，其中42例患者行单药拓扑替康化疗方案、36例患者行顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗方案。化疗结束至复发中位时间拓扑替康组5.2（3.9～8.6）个月，联合化疗组5.7（4.2～9.0）个月。患者临床特征见表1。

表1 两组患者临床特征

1.2 方法

1.2.1 研究设计 回顾性分析比较顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗组和单药拓扑替康化疗组二线治疗敏感复发型SCLC的有效性和安全性。

1.2.2 入选和排除标准 入选标准：1）组织病理学确诊为SCLC；2）ECOG PS评分0～2分；3）年龄≤75岁；4）根据RECIST 1.1评价标准存在可测量病灶；5）一线铂类为基础双药化疗或放化疗疗效为PR或CR且疾病进展时间距离一线化疗结束时间＞90天；6）血常规、肝肾功能及心肺功能够耐受化疗。排除标准：1）伴有其他病理类型的混合型SCLC；2）伴有症状的脑转移；3）大量浆膜腔积液需要反复处理；4）伴有其他恶性肿瘤或影响患者生存的疾病；5）存在严重不易控制而影响化疗的基础疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等。

1.2.3 化疗方案 1）顺铂、依托泊苷、伊立替康三药联合化疗组：药物具体用法：静脉滴注顺铂25 mg/m2第1天、第8天；静脉滴注依托泊苷60 mg/m2第1天、第2天、第3天；静脉滴注伊立替康90 mg/m2第8天，每2周1个化疗周期，连续给予5个2周的化疗方案或疾病进展或毒性不能耐受。2）单药拓扑替康组：药物具体用法：静脉滴注拓扑替康1.5 mg/m2，第1天至第5天，每3周1个周期，直至出现疾病进展或毒性不能耐受。

当毒性恢复到1级（除脱发外）或基线水平时，开始进行下一周期化疗。首次出现4级中性粒细胞下降时，下个周期化疗预防应用重组人粒细胞集落刺激因子；再次出现4级中性粒细胞下降时，化疗药物剂量下调20%；首次出现4级血小板下降或发热性中性粒细胞下降，化疗药物剂量下调20%；若再次出现4级毒性反应时继续减量20%，最多减量2次，则考虑为不能耐受。

1.2.4 肺癌分期 采用由国际肺癌研究协会（IASLC）修订的AJCC TNM分期系统（第七版）和美国退伍军人肺癌协会（VALG）分期系统两者相结合的方法。1）局限期疾病是病变局限于同侧半胸，可安全地包含在一个放射野内；2）广泛期疾病是病变超出同侧半胸以外，包括恶性胸腔或心包积液或血行转移。

1.2.5 不良反应评价 根据美国国立癌症研究所普通不良反应分级NCI CTCAE4.0版进行。每周期化疗药物应用前给予行血常规、肝肾功能化验、12导联心电图等安全性检查。

1.2.6 疗效评价及随访 依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），每2个化疗周期进行疗效评价，给予胸部、腹部、盆腔CT影像学检查，颅内有病灶或考虑出现颅内转移的患者行头颅增强MRI检查，每3～6个月行全身骨扫描检查，若患者临床症状加重或根据病情需要随时行影像学检查评估疗效。临床疗效分为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（pro⁃gressive disease，PD）。评估客观缓解率（objective re⁃sponse rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR为CR+PR所占的比例，DCR为CR+PR+SD所占的比例。治疗结束后，每3～6个月进行一次生存随访，随访截止日期2018年7月未。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为从二线化疗开始至疾病进展的时间或死亡时间。总生存时间（overall survival，OS）定义为从二线化疗开始至患者死亡或末次随访的时间。PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

两组78例患者均至少完成1个化疗周期，两组中均不同程度地出现因4级中性粒细胞下降、发热性中性粒细胞下降、4级血小板下降等不良反应而减量的患者，其中顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗组减量16例（44.4%），不能耐受6例（16.7%），单药拓扑替康组减量10例（23.8%），不能耐受4例（9.5%）。拓扑替康组和联合化疗组完成各周期化疗的例数见表2。

2.2 疗效评价

78例患者均进行系统疗效评价，其中顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗组中CR 1例（2.8%），PR 19例（52.8%），SD 9例（25.0%），PD 7例（19.4%），ORR为（55.6%），DCR为80.6%；单药拓扑替康组中无CR患者，PR 15例（35.7%），SD 17例（40.5%），PD 10例（23.8%），ORR为35.7%，DCR为76.2%。

2.3 生存分析

截止至末次随访时间，联合化疗组死亡33例患者，生存3例；单药拓扑替康组死亡38例，生存4例。联合化疗组mPFS为5.3个月（95%CI 4.3～5.8），mOS为16.3个月（95%CI：13.8～19.1）；单药拓扑替康组mPFS为3.2个月（95%CI：2.7～4.0），mOS为13.1个月（95%CI：10.2～15.4）。联合化疗组的PFS及OS均要优于单药拓扑替康化疗组，差异均具有统计学意义（P=0.003 0和0.009 7）。PFS及OS生存曲线见图1。

表2 拓扑替康组和联合化疗组完成各周期化疗 （例）

图1 联合化疗组和拓扑替康组PFS及OS

2.4 不良反应

两组78例患者均至少接受一个周期的化疗药物，均可评价不良反应。联合化疗组出现1例治疗相关的死亡，死亡原因为化疗引起发热性中性粒细胞减少导致肺部感染；单药拓扑替康化疗组无治疗相关的死亡发生。两组主要的化疗不良反应包括白细胞数降低、中性粒细胞数降低、贫血、血小板计数降低、发热性中性粒细胞数降低，非血液学毒性主要有食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、乏力、发热。治疗相关的3级和4级的不良事件见表3。

表3 治疗相关的3级/4级不良事件 n（%）

3 讨论

目前有研究报道的SCLC二线治疗方案主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗；四项随机对照的Ⅲ期临床试验［6-9］显示，静脉应用拓扑替康方案疗效优于最佳支持治疗、CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱）化疗方案、口服拓扑替康方案和氨柔比星方案。三项Ⅱ期临床试验［11-13］显示在SCLC二线治疗方案中，紫杉醇联合卡铂的ORR为73%，mOS为31周，1年生存率为9%；单药吉西他滨方案的ORR为0%，SD的患者占11.1%；单药培美曲塞方案的ORR为2.3%，SD的患者占6.9%。有研究［14-16］显示应用单药伊立替康或依托泊苷方案治疗复发SCLC，ORR为16%～47%，中位OS为4.7～8.7个月，因此伊立替康和依托泊苷被认为是治疗复发SCLC的主要药物。重复使用一线化疗方案是治疗敏感复发型SCLC的方法之一，在两项研究中［17-18］，患者通过重复诱导化疗方案获得的ORR为46%和62%，高比例的患者获得反应似乎是由于残留肿瘤细胞的化学敏感性，表明这种方法可能是敏感复发型SCLC患者的一种有前景的治疗方案。然而，该研究的入组SCLC患者疾病复发时间距离一线化疗结束时间间隔均在30～34周以上，对于敏感复发型的患者，在初始治疗结束后90天或更长的时间内出现疾病复发更为常见，重复一线化疗方案其有效性尚待确定。虽然重复诱导化疗对于部分敏感复发型SCLC患者是有效的，但这种方法在多大程度上有助于提高患者的总生存尚不清楚。

SCLC生物学特性是基因组学不稳定，突变率很高，靶向治疗未能改善患者的预后，免疫治疗能否二线治疗复发型SCLC尚需进一步证实。在临床上化疗仍然是二线治疗SCLC的最主要手段，尤其对于敏感复发型SCLC，单药拓扑替康仍然是敏感复发型SCLC的标准治疗方案。顺铂联合依托泊苷和顺铂联合伊立替康化疗在SCLC一线治疗中显示了良好的活性，日本一项Ⅲ期临床试验［10］比较顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗和单药拓扑替康二线治疗敏感复发型SCLC，两组的mOS分别为18.2个月和12.5个月，联合化疗组延长了近6个月的生存时间，但是该研究拓扑替康的剂量为1.0 mg/m2，小于标准剂量1.5mg/m2，可能会影响拓扑替康组的疗效。本研究为回顾性研究，拓扑替康用的是标准剂量1.5 mg/m2，联合化疗组mPFS 5.3个月、mOS 16.3个月，拓扑替康组mPFS 3.2个月、mOS 13.1个月，联合化疗组比标准治疗组延长了2.1个月的PFS和3.2个月的OS，这对于晚期SCLC患者来说意义重大。本研究显示，联合化疗组和单药拓扑替康组在性别、吸烟状态、临床分期、一线是否行胸部放疗、一线化疗方案、一线化疗疗效方面，两组均有平衡的人数比例；联合化疗组患者年龄＜60岁的人数比例略高，单药拓扑替康化疗组有3例PS评分2分的患者，而联合化疗组无PS评分2分的患者，联合化疗组的基线身体状态比单药拓扑替康组似乎略好一些。一线化疗结束至疾病复发时间联合化疗组为5.7个月，比单药组5.2个月略长一些，总体来说，两组患者的基线临床特征基本是平衡的，对结果产生的影响较小。在不良反应方面，联合化疗组的血液学毒性明显高于单药拓扑替康组，因血液学毒性发生药物减量及不能耐受的比例联合化疗组更高，联合化疗组减量比例44.4%、不能耐受比例16.7%，而单药拓扑替康组减量比例23.8%、不能耐受9.5%，该研究联合化疗组的药物剂量参照了日本一项Ⅰ期临床试验JCOG9507［19］的剂量，联合化疗组每周低剂量给药的方式，使药物剂量相对更容易调控，且联合化疗组药物减量似乎未对疗效产生明显的影响，而预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子能减轻血液学毒性；在非血液学毒性方面，联合治疗组腹泻的发生率更高，其他不良反应包括恶心、呕吐、乏力等不良反应两组之间并无显著性差异。

综上所述，顺铂、依托泊苷、伊立替康联合化疗方案比单药拓扑替康疗效更好，可作为敏感复发型SCLC患者二线化疗的备选方案之一。但联合化疗组血液学不良事件发生率更高，应进一步探索符合中国患者的合适剂量以及需要前瞻性的Ⅲ期随机、对照试验以进一步证实。