影响颅内室管膜瘤患者生存和预后的相关因素分析*

卞艺颖 陈伟鹏 李战战 王颖 霍雷 魏瑞 申良方 洪继东

室管膜瘤是原发于中枢神经系统的肿瘤，通常认为其起源于脑室或脊髓中央管的室管膜细胞。根据美国中央脑肿瘤注册中心（central brain tumor reg⁃istry of the united states，CBTRUS）的资料，室管膜瘤占所有脑肿瘤发病率的1.8%，占胶质性肿瘤的6.8%。室管膜瘤可出现在任意年龄人群中，主要发生于儿童及青年，0～14岁年龄组占所有脑肿瘤发病率的5.8%，男性略多于女性［1］。根据世界卫生组织（WHO）2016中枢神经系统肿瘤分类［2］，室管膜瘤分为Ⅰ～Ⅲ级。Ⅰ级室管膜瘤包括室管膜下瘤和黏液乳头型室管膜瘤，两者生长缓慢，通常被认为是良性肿瘤。Ⅱ级的室管膜瘤称为室管膜瘤。Ⅲ级为间变型室管膜瘤。目前手术是颅内室管膜瘤患者的首选治疗，根据美国国立综合癌症网络（national compre⁃hensive cancer network，NCCN）中枢神经系统肿瘤诊治指南推荐，Ⅱ级室管膜瘤术后残留和间变型室管膜瘤术后需行放疗，对复发的间变型室管膜瘤可以辅助化疗。长期以来，对影响室管膜瘤患者生存和预后的相关因素研究结果存在一定争议。因此有必要分析探讨与颅内室管膜瘤预后相关的因素，分析各因素对患者无进展生存时间和总生存时间的影响，有助于评估患者预后及指导临床个体化治疗。

1 材料与方法

1.1 病例来源

收集2008年1月至2018年1月中南大学湘雅医院住院术后病理确诊为颅内室管膜瘤的患者276例。纳入标准：1）术前均行CT或MRI检查证实存在颅内占位；2）行显微外科手术治疗切除肿瘤；3）病理证实室管膜瘤患者，2008年1月至2016年5月病理诊断采用WHO（2007年）中枢神经系统肿瘤分类标准，2016年6月及以后采用WHO（2016年）中枢神经系统肿瘤分类标准；4）血常规、肝肾功能基本正常。排除标准：1）术前曾行放化疗；2）仅行立体定向活检证实未行开颅手术；3）术前磁共振或脑脊液细胞学检查证实已出现脊髓播散；4）患者既往存在其他颅内肿瘤病史；5）无法获得随访资料的患者。中位随访时间76个月。所有病例的病理分级均遵照WHO（2007年）中枢神经系统肿瘤分类的标准进行。

1.2 方法

1.2.1 临床治疗方法 由于患者年限跨度久，治疗方案更新迅速，以及患者个体化差异，治疗方式有所不同，但主要方式是首选手术治疗，进行或不进行术后辅助治疗。根据术前、术后MRI和手术记录明确患者手术切除程度。手术切除99%以上定义为完全切除，手术切除99%以下定义为次全切除。术后放疗均采用CRT或IMRT治疗，Ⅱ级病例照射DT为50～54 Gy，Ⅲ级病例照射DT为58～60 Gy。辅助化疗药物及方案包括：替莫唑胺辅助化疗；尼莫司丁辅助化疗；环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷化疗方案；卡铂+环磷酰胺+长春新碱化疗方案。

1.2.2 纳入分析的变量 单因素和多因素分析变量如下：性别（男/女），年龄（＜18岁/≥18岁），肿瘤部位（幕上/幕下），肿瘤直径为术前MRI测量病灶的长径（＜3 cm/≥3 cm），手术切除程度（全切/次全切），病理分级（WHOⅡ级/WHOⅢ级），Ki-67指数（＜10%/≥10%），术后放疗（有/无），术后化疗（有/无）。

1.2.3 随访和生存分析 通过门诊和电话随访，放疗后3年以内每3个月复查1次，3年以后每半年复查1次，随访时进行MRI检查，MRI检查原病变部位和其他部位出现新的病灶或残留肿瘤增大定义为病灶复发进展。总生存率（overall survival，OS）指确诊颅内室管膜瘤至任何原因死亡或截至观察日期的时间，无进展生存率（progression free survival，PFS）指确诊颅内室管膜瘤至复查磁共振发现肿瘤进展的时间。随访截止日期为2018年7月。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0进行软件统计学分析。采用Kaplan-Meier法绘制收集颅内室管膜瘤患者的PFS和OS生存曲线；采用Log-rank检验分别单一变量差异是否有统计学意义。通过Cox风险比例回归模型进行多因素分析，分析影响患者PFS和OS的因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

本研究共收集276例颅内室管膜瘤患者，中位发病年龄12.5岁，其中男性142例（51.4%）、女性134例（48.6%）；年龄＜18岁为169例（61.2%），年龄≥18岁为107例（38.8%）。

2.2 肿瘤相关特点

肿瘤位于幕上为146例（52.9%），位于幕下为130例（47.1%）；肿瘤直径＜3 cm为83例（30.1%），直径≥3 cm为193例（69.9%）；术后病理报告分级WHOⅡ级为196例（71.0%），WHO Ⅲ级为80例（29.0%）；术后病理Ki-67指数＜10%为168例（60.9%），指数≥10%为108例（39.1%）。

2.3 临床治疗

手术切除为全切178例（64.5%），次全切98例（35.5%）；术后接受放疗90例（32.6%），未接受186例（67.4%）；无论其化疗方案异同或疗程长短，接受过化疗87例（31.5%），未接受189例（68.5%），见表1。

2.4 总体生存分析

2.4.1 总体生存情况 至随访截止时间，本研究276例患者中生存140例，死亡136例，死亡原因多数为疾病复发或进展，死亡患者中急性心肌梗死3例，颅内高压综合征14例。3年和5年OS分别为81.9%和65.7%（表2，图1A）。

2.4.2 无进展生存时间 本研究276例患者中，至随访截止时间无进展生存90例，进展生存186例。进展生存中由于肿瘤原切除部位的进展87例，肿瘤颅内播散64例，室管膜瘤脊髓播散35例。3年和5年PFS分别为50.4%和39.4%（表3，图1B）。

表1 276例颅内室管膜瘤患者的一般资料

2.5 单因素分析

肿瘤位于幕上组与肿瘤位于幕下组比较显示，3年和5年OS差异均有统计学意义（P＜0.001），3年PFS分别为37.8%和64.3%（P＜0.001），5年PFS分别为24.5%和54.0%（P＜0.001）；手术切除程度为全切组和次全切组比较显示，3年OS分别为87.5%和71.6%（P＜0.001），5年OS分别为76.2%和44.1%（P＜0.001），3年PFS分别为63.3%和26.1%（P＜0.001），5年PFS分别为50.1%和17.9%（P＜0.001）；Ki-67指数＜10%组和Ki-67指数≥10%组比较显示，3年OS分别为86.2%和71.9%（P=0.221），5年OS分别为69.6%和58.3%（P=0.221），3年PFS分别为60.9%和34.3%（P＜0.001），5年PFS分别为49.5%和22.1%（P＜0.001）；术后放疗组与未放疗组比较显示，3年OS分别为95.6%和75.2%（P＜0.001），5年OS分别为87.8%和53.4%（P＜0.001），3年PFS分别为71.1%和40.1%（P＜0.001），5年PFS分别为55.5%和29.6%（P＜0.001）。

总体来看，肿瘤部位、手术切除程度、Ki-67指数、术后是否放疗对于颅内室管膜瘤患者的OS和PFS的影响差异均具有统计学意义（均P＜0.001，图2，3）。

表2 276例颅内室管膜瘤患者总生存率的单因素分析

图1 276例颅内室管膜瘤患者的总生存率和无进展生存率

2.6 多因素分析

将本研究中的所有因素：性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、手术切除程度、病理分级、Ki-67指数、术后是否放疗、术后是否化疗，均纳入Cox多因素回归分析，采用全变量模型Enter法进行分析。结果显示，肿瘤部位、手术切除程度、Ki-67指数、术后是否放疗对室管膜瘤患者的OS和PFS差异具有统计学意义（表4，5）。因此，肿瘤位于幕上、手术次全切、Ki-67指数≥10%、术后不进行放疗是室管膜瘤患者的独立不良预后因素（P＜0.001）。

表3 276例颅内室管膜瘤患者无进展生存率的单因素分析

图2 276例颅内室管膜瘤患者总生存率的单因素比较

图3 276例颅内室管膜瘤患者无进展生存率的单因素比较

表4 276例颅内室管膜瘤患者总生存率的多因素分析

表5 276例颅内室管膜瘤患者无进展生存率的多因素分析

3 讨论

关于性别、年龄、肿瘤大小对颅内室管膜瘤患者OS和PFS的影响研究有一定差异。Metellus等［3］单因素研究表明，OS与患者年龄相关，与性别无关。Ye等［4］对单中心49例患者回顾性研究表明，PFS与患者性别、年龄、肿瘤大小均无显著相关性，OS与患者性别和肿瘤大小无关，与患者年龄具有相关性，患者年龄＜18岁可作为缩短患者总生存时间的独立危险因素（P=0.047）。Song等［5］研究表明，OS和PFS与患者性别、年龄均无显著性相关。本研究表明患者性别、年龄、肿瘤大小对OS（P=0.739，P=0.425，P=0.826）和PFS（P=0.956，P=0.835，P=0.309）的影响差异均无统计学意义。

颅内室管膜瘤的症状和体征与肿瘤所在部位有关，其临床表现也有一定差异。幕上的室管膜瘤生长缓慢，特点为颅内压升高出现相对较晚，病程可持续数年；而幕下的室管膜瘤多生长于第四脑室，容易引起脑脊液回流受阻，从而导致病程早期出现颅内压升高，同时伴有头痛、呕吐、复视及癫痫等症状。肿瘤部位作为影响患者预后的考虑因素被列入多项研究中，部分研究认为幕下室管膜瘤患者的预后好于幕上室管膜瘤患者，另有研究认为肿瘤部位与患者的预后无显著性相关［3，6］。本研究表明，幕下室管膜瘤患者OS和PFS均优于幕上室管膜患者，其原因可能是幕下室管膜瘤于病程早期即出现较为明显的症状从而使患者较早治疗，降低了带瘤时间久而出现颅内或脊髓转移的风险。

手术切除是颅内室管膜瘤的基本治疗方式，许多研究表明手术过程中次全切肿瘤是缩短患者OS及PFS的危险因素。Ye等［4］对单中心49例颅内室管膜瘤患者的研究发现，手术全切肿瘤与次全切肿瘤的5年PFS分别是88%和33%，5年OS分别是73%和29%，多因素分析中手术切除程度也是影响OS和PFS的独立危险因素。Swanson等［7］对44例颅内室管膜瘤的回顾性研究表明，手术切除范围是一个重要的预后因素，尽一切努力实现肿瘤的全切除能够为患者的PFS和OS带来显著获益，甚至在某些可行情况下，对于MRI显示初次手术未能全切的患者，也可行第二次手术进行肿瘤的完全切除。Metellus等［3］对114例病理分级为Ⅱ级的室管膜瘤患者进行回顾性分析后发现，复发风险与肿瘤不完全切除有关（P=0.001）。本研究与其结论一致，提示颅内室管膜瘤患者行手术全切除能明显延长患者的PFS和OS，在多因素研究中，肿瘤切除程度亦可作为影响患者预后的独立因素。

大量研究表明室管膜瘤的病理分级与预后密切相关：组织学等级越高，发生脊髓种植的概率越高［8］，预后越差［包括OS、无事件生存（event free survival，EFS）、复发］［6，9-13］。然而，越来越多的研究挑战组织学分级预测预后的概念，Song等［5］对成人颅内室管膜瘤的研究中并未得到病理分级与患者OS和PFS显著相关性的证据。Phi等［14］认为病理分级可作为影响患者PFS的独立因素，但对患者OS无显著影响。本研究表明患者肿瘤病理分级对OS和PFS的影响无显著性相关（P=0.297，P=0.482）。

Ki-67是一种由人MKI67基因编码的蛋白质。在其他肿瘤中研究较为广泛，而在室管膜瘤中的研究较少。其与细胞的增殖密切相关，在有丝分裂期以及分裂间期的细胞中均可检出Ki-67蛋白，而在有丝分裂停止的细胞中则无Ki-67蛋白质存在。Taka⁃mi等［15］综合回顾性研究中发现，Ki-67≥10%的患者无进展生存时间明显低于Ki-67＜10%的患者（P=0.049），因此本研究也将Ki-67指数选择10%为临界值。Wolfsberger等［16］在多因素Cox回归分析中认为Ki-67指数可独立作为预测患者预后的因子（P=0.009），在单因素分析中，Ki-67≤20.5%与 Ki-67＞20.5%的患者相比，5年生存率分别为79%和30%，10年生存率分别为76%和19%（P＜0.001）。Phi等［14］对33例小儿幕下室管膜瘤的回顾性研究表明，发生进展的人群初始Ki-67指数高于未进展人群，此单一因素与患者OS无显著性相关。本研究发现，免疫组织化学法检测中Ki-67表达较高（≥10%）的患者与Ki-67表达较低（＜10%）的患者相比，无进展生存时间有所缩短，但其表达高低对总生存时间的影响差异并无统计学意义（P=0.221）。多因素分析中，Ki-67高表达也是影响患者无进展生存时间的独立危险因素。据此推测，Ki-67指数对于判断患者是否易于复发有重要意义，并对是否需要手术后采取更积极的治疗如放疗或预防性的脊髓照射具有一定的参考价值。

关于化疗对颅内室管膜瘤的影响，目前存在较大争议［17-19］。Gornet等［17］回顾性分析单中心16例复发室管膜瘤患者中化疗的作用，研究结果表明以顺铂为基础的化疗较其他化疗反应率更高，进展率更低。而Brandes等［18］对多中心28例复发或进展室管膜瘤患者的化疗作用分析表明，以顺铂为基础的化疗不能给患者带来PFS或者OS的获益。Rudà等［19］回顾性分析替莫唑胺应用于18例室管膜瘤患者中的作用，研究结果表明替莫唑胺在既往未使用过化疗药的复发室管膜瘤患者中有效，不论病理分级和甲基鸟嘌呤甲基转移酶（methylguanine methyltransfer⁃ase，MGMT）启动子甲基化状态如何，建议手术和放疗治疗失败的患者将替莫唑胺作为一线治疗方案。本研究认为，化疗对患者OS和PFS的改善差异并无统计学意义（P=0.534，P=0.374）。化疗患者包括术后替莫唑胺、以铂类为基础或以长春新碱为基础的化疗，由于患者资料年限跨度大，术后应用化疗的指征并不固定，患者化疗用药不尽相同，同种化疗药物的应用周期也不相同，在本研究分析中无法用统一定性定量的方式进行探究，可能造成数据有一定偏差。术后单药替莫唑胺化疗对患者生存的影响有必要做更深入的前瞻性研究。

目前，室管膜瘤的局部放疗及全脑全脊髓放疗已被提到较高地位。局部放疗的目的主要是防止术后颅内局部残留病灶的复发进展，对颅内室管膜瘤患者行全脑全脊髓放疗主要是杀灭脑脊液中的肿瘤细胞，防止肿瘤的脊髓播散。根据2018年NCCN指南，颅内室管膜瘤患者应尽可能行全切治疗，其次根据病理分级，参考术后MRI结果和脑脊液细胞学检查决定下一步治疗方案。1）对于Ⅰ/Ⅱ级颅内室管膜瘤的患者，行手术肿瘤全切：①术后MRI及脑脊液细胞学检查均为阴性，则考虑局部放疗或观察（若为幕上室管膜瘤）；②术后MRI检查发现有脑、脊髓转移病灶或脑脊液细胞学阳性，则考虑全脑全脊髓放疗；③术后MRI示次全切除肿瘤，但未见脊髓转移灶且脑脊液细胞学阴性，则考虑再次手术；2）对于Ⅲ级的颅内室管膜瘤，行手术肿瘤全切：①术后MRI及脑脊液细胞学检查均为阴性，则考虑局部放疗（无论肿瘤位于幕上或幕下）；②术后MRI检查发现有脑、脊髓转移病灶或者脑脊液细胞学阳性，则考虑全脑全脊髓放疗；③术后MRI示次全切除肿瘤，但未见脊髓转移灶且脑脊液细胞学阴性，则考虑再次手术。但对于术后放疗对预后的影响，各研究机构依然存在差异。Metellus等［3］对114例成人颅内室管膜瘤患者进行的回顾性研究显示，放疗能使未全切除肿瘤的低级别室管膜瘤患者获益，对于手术完全切除的高级别室管膜瘤患者，术后放疗是否能够获益需进一步研究。Liu等［20］对35例儿童颅内室管膜瘤患者的回顾性研究发现，与未接受放疗的患者相比，接受放疗的患者OS和EFS更为优越（P=0.018，P=0.011），该研究还认为术前使用放疗患者的OS和EFS优于术后放疗者（P=0.049，P=0.014）。Vitanovics等［21］对61例成年颅内室管膜瘤患者进行回顾性研究后认为，对于Ⅱ级颅内室管膜瘤，术后是否放疗对患者OS和PFS影响的差异无统计学意义（P=0.452）。本研究认为，术后行局部放疗的患者OS和PFS均优于未行放疗的患者，可作为影响患者OS和PFS的独立因素（P=0.002，P=0.001）。

综上所述，手术切除程度、肿瘤部位、Ki-67指数、术后是否放疗是影响颅内室管膜瘤预后的独立因素。尽可能的肿瘤全切或行积极的术后放疗，有助于延长患者的无进展生存时间和总生存时间。肿瘤位于幕上或Ki-67指数≥10%提示较差的预后，对该类患者术后是否需行放疗有一定的指导作用。