索磷布韦联合达拉他韦治疗慢性丙型病毒性肝炎

朱海超，徐艳琴，郭遂成，黄 普，甘建和

［作者单位］473007河南南阳，南阳医学高等专科学校第一附属医院消化内科（朱海超，徐艳琴，郭遂成，黄普）；215006江苏苏州，苏州大学附属第一医院感染病科（甘建和）

2006年全国血清流行病学调查显示，我国HCV感染者约有1000万；随着医务工作者及公众对丙肝的认知度提高，近年来丙肝检出率的不断提高［1］。 在直接抗病毒药物 （direct-acting antiviral agents，DAAs）上市前，聚乙二醇干扰素+利巴韦林（PR）方案一直为丙型肝炎的标准治疗方案；由于PR方案疗程长，存在乏力、骨髓抑制、抑郁、失眠、溶血等诸多不良反应，这些导致丙肝患者抗病毒治疗的依从性差，故仅有部分患者接受抗病毒治疗［2］。随着DAAs类药物的研发成功及上市，丙肝治疗跨入了无干扰素的新时代［3］。由于国外原发研制的DAAs类药物价格昂贵、尚未在国内上市等诸多原因，在现实当中，我国很多患者通过各种途径获取国外仿制药物。由于对该类药物的使用缺乏经验，安全用药成为一个现实又迫切的问题；因此笔者所在课题组针对仿制药的疗效及安全性评价展开研究，以期为患者用药安全性提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月—2017年1月在南阳医专一附院住院、并使用DAAs治疗的68例慢性丙型肝炎患者的临床资料，进行回顾性分析。其中男 30例，女 38例；年龄 30～70岁，平均（54±9.14）岁。肝功能正常者11例，慢性肝炎43例，肝硬化代偿期8例，肝硬化失代偿期6例；诊断标准参照丙型肝炎防治指南（2015更新版）［4］。其中初治患者63例，干扰素经治（停药复发/干扰素不耐受）患者5例。丙肝病毒基因分型：1b型41例（60.29%），2a型 27例 （39.71%）；HCVRNA 载量为 5.60E+03～5.90E+07 IU/ml。

1.2 治疗方案 所有患者均口服索磷布韦片（Sofosbuvir SOF）联合达拉他韦片（Daclatasvir DCV）抗病毒治疗。药品来自印度NATCO公司，由患者自行代购方式获取。非肝硬化患者采用12 W方案，口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d，疗程12 W；肝硬化患者采用24 W方案，口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d，疗程24 W。治疗结束后随访12 W。

1.3 观察指标 （1）疗效观察指标：治疗过程中监测血清HCVRNA及肝功能，HCVRNA载量采用RT-PCR法，最低检测下限为15 U/ml。观察快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）：抗病毒治疗后4 W时血清HCVRNA低于检测下限；治疗结束时病毒学应答 （end treatment virological response，ETVR）：抗病毒治疗结束时HCV RNA低于检测下限；持续病毒学应答 （sustained virologic response，SVR）抗病毒疗程结束后12 W时血清HCV RNA低于检测下限。（2）安全性指标：比较治疗前后的血常规、肾功能、心肌酶变化，及头痛、乏力、腹泻等不良反应发生率。

1.4 统计学处理 采用Excel 2003和SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料采用（±s）表示，治疗前后差异性比较采用自身配对t检验；计数资料用率（%）表示，两组率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病毒学应答 抗病毒治疗1 W，19例（27.94%）患者HCV RNA低于检测下限；4 W时64例（94.12%）患者获得RVR；抗病毒治疗结束时67例（98.53%）患者获得ETVR；抗病毒疗程结束后12 W，66例（97.06%）患者获得SVR。不同基因型之间病毒学应答差异无统计学意义（P>0.05），见表1；肝硬化与非肝硬化组的病毒学应答差异无统计学意义（P>0.05），见表 2。

表1 不同基因型之间病毒学应答比较［例（%）］

表2 肝硬化组和非肝硬化组病毒学应答比较［例（%）］

2.2 生化学应答 治疗结束后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；慢性肝炎及肝硬化组，37例患者肝功能复常，复常率达86.05%。APRI指数也明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表3 治疗前后肝功能及APRI指数的变化（±s）

表3 治疗前后肝功能及APRI指数的变化（±s）

肝功能 治疗前 治疗后 t值 P值ALT（U/L） 106.66±119.16 28.35±13.64 3.931 0.000 AST（U/L） 70.75±76.79 23.56±7.90 3.834 0.001 GGT（U/L） 53.74±92.25 25.71±11.29 1.777 0.085 TBIL（μmol/L） 14.90±7.60 12.56±5.45 2.525 0.017 ALB（g/L） 41.88±5.30 41.82±5.25 0.082 0.935 APRI指数 1.49±1.59 0.37±0.30 3.473 0.002

2.3 安全性评价 监测治疗前后血常规、肾功能、心肌酶变化及患者不良反应。1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血中止治疗，其余患者均完成治疗，并停药随访12 W以上。仅15例患者（22.06%）出现轻微不良反应，表现为乏力7例、头晕3例、头痛2例、腹泻2例、皮疹1例，均可耐受，可自行缓解。其他指标见表4。

表4 治疗前后肾功能、心肌酶及血常规变化（±s）

表4 治疗前后肾功能、心肌酶及血常规变化（±s）

观察指标 治疗前 治疗后 t值 P值CR（μmol/L） 60.44±12.85 63.53±10.59 1.587 0.125 BUN（mmol/L） 4.86±1.11 4.77±1.23 0.365 0.718 UA（μmol/L） 331.42±96.45 326.60±96.47 0.229 0.821 CK-MB（U/L） 20.45±10.61 19.91±9.37 0.309 0.760 CK（U/L） 95.86±45.10 103.32±35.53 1.037 0.311 LDH（U/L） 212.73±58.66 192.55±44.05 1.657 0.112 LDH1（U/L） 45.76±14.72 49.84±14.91 1.834 0.081 WBC（×109/L） 4.42±1.26 5.16±1.52 3.110 0.004 RBC（×109/L） 4.47±0.61 4.64±0.54 2.199 0.035 PLT（×109/L） 168.48±81.15 183.79±80.98 1.991 0.055

3 讨论

HCV基因组含有一个开放读码框，分为结构基因区和非结构基因区，分别编码结构蛋白和非结构（nonstructure，NS）蛋白。非结构蛋白主要是参与病毒复制的功能酶，NS3蛋白为病毒蛋白酶和HCVRNA螺旋酶，NS5蛋白为HCVRNA指导的RNA多聚酶，在病毒复制中起到非常重要的作用。DAAs类药物直接作用于非结构蛋白，从而抑制病毒复制。近年来，针对不同靶点的DAAs得到了迅速发展，其中NS5A和NS5B是主要作用靶位。国外诸多研究表明DAAS类药物治疗慢性丙型肝炎有效率高，可使超过90%的患者获得持续病毒学应答（SVR）［5，6］。

索磷布韦（sofosbuvir，SOF）是 HCVNS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，该聚合酶对病毒复制有重要作用。SOF是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而终止病毒复制。大量临床研究证实，SOF治疗慢性丙型病毒性肝炎有良好疗效，安全性良好，该药耐药屏障高，抗病毒谱覆盖全部基因型［7，8］。达拉他韦（daclatasvir，DCV）是NS5A蛋白酶抑制剂，通过与NS5A蛋白结构域1的N-端相互作用，致使NS5A蛋白结构扭曲，从而干扰HCVRNA复制和装配，是强效抗HCV药物之一，抗病毒谱覆盖全部基因型［9-11］。研究表明索磷布韦和达拉他韦二者之间无交叉耐药，具有协同作用，国内外指南均推荐它用于治疗慢性丙型肝炎［4，12，13］。 该研究发现，索磷布韦联合达拉他韦（SOF+DCV）治疗慢性丙型肝炎，疗效显著，治疗1 W时即有27.94%的患者HCV RNA低于检测下限，94.12%的患者获得RVR，抗病毒治疗结束时98.53%患者获得ETVR，SVR12高达97.06%，与其他研究结果一致［14］。1b型和2a型病毒学应答无差异；肝硬化组和非肝硬化组的病毒学应答无差异。治疗结束后患者肝功能明显改善，ALT、AST及胆红素较治疗前均明显下降，ALB升高；提示SOF+DCV抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症、改善肝功能。

国外研究表明，SOF+DCV治疗丙型肝炎不良反应小，依从性好［14］。该研究观察患者中，仅有1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血终止治疗；其余患者均完成治疗。22.06%的患者出现一过性乏力、头晕、头痛、腹泻、皮疹等轻微不良反应，均自行缓解。索磷布韦主要经肾脏排泄，轻至中度肾损伤患者不需要调整剂量［15］。曾有报道指出，在DAAS药物治疗过程中可见ALT及肌酸激酶一过性升高［16］。笔者在治疗过程中监测肾功能、心肌酶，发现治疗前后无明显变化，仅有LDH1较治疗前轻度升高，但差异无统计学意义。比较治疗前后血常规变化，发现白细胞、红细胞及血小板均较治疗前明显升高，这可能是抗病毒治疗后，肝功能改善，脾功能亢进缓解有关。同时还发现，抗病毒治疗后APRI指数较治疗前明显下降，提示SOF+DCV治疗可以减轻肝纤维化程度。针对肝硬化患者，在今后的随访中，将继续观察肝纤维化指标的变化。